维药新药治疗寻常型银屑病临床研究指导原则(草案)

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  摘要:针对寻常型银屑病维医诊疗方案进行多中心临床病历回顾性调查研究,收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学资料等信息,进行整理研究。归纳分析其主症和次症表现,将寻常型银屑病分为异常血液质型、异常胆液质型、异常咸性黏液质型、异常黑胆液质型共4型,建立寻常型银屑病维医辨证分型标准。根据银屑病皮损面积和皮损严重程度评分,结合维医主症和次症变化,建立该病的病症结合疗效评定标准。在此基础上,按照国家新药审评的技术要求和程序,研究制订了维药新药治疗寻常型银屑病的临床研究指导原则。
  关键词:寻常型银屑病;维医药;诊断技术和方法;临床研究指导原则
  中图分类号:R275.986.3;R291.5 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2015)01-0133-04
  基金项目:新疆维吾尔自治区科技计划项目(201133126)
  通讯作者:买尼沙·买买提,E-mail:manisa@sina.com
  银屑病俗称牛皮癣,是一种常见的慢性复发性皮肤炎症性疾病。根据皮损及临床表现常分为寻常型银屑病、红皮病型银屑病、脓疱病型银屑病、关节病型银屑病4型,我国绝大多数银屑病患者为寻常型。维医认为,体内外环境因素的影响使机体的自然力下降,而使所产生的异常体液沉积在皮肤组织,沉淀物刺激皮肤组织,破坏皮肤的气质,同时影响皮肤的排泄力、改造力、形成力等导致银屑病[1-2]。即异常体液、机体的自然力和免疫力下降是银屑病发生和发展的主要原因。长期临床实践表明,维医治疗银屑病等皮肤病有独到之处和特色势,积累了丰富的实践经验和成果,形成了较成熟的综合治疗方法及技术[3-6]。本课题组针对寻常型银屑病维医诊疗方案进行了多中心临床病历回顾性调查,收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学资料等信息,进行整理研究分析[7-9],制定了寻常型银屑病疗效评价标准和诊疗指南。以此为基础,明确了寻常型银屑病维医证候要素的诊断及疗效评价指标,按照国家新药审评的技术要求,研究制订了维药新药治疗寻常型银屑病的临床研究指导原则。研究者应根据现行法规与技术要求,结合试验药物的维医组方特点、临床前研究结果,确定临床试验目的。根据试验目的,依据临床研究一般原则,确定药物的安全性、有效性观察重点,进行临床试验设计。
  1 试验设计
  新药临床试验要遵循随机、对照、盲法的临床试验原则。不同药物有不同的药理作用特点、不同的研究基础和背景,同时研究过程中又有不同的研究阶段、分期,因此每个独立的临床试验均需确定不同的试验目的。银屑病目前主要采用西医或中西医结合治疗,其中西医治疗包括局部治疗和系统治疗,而维医治疗包括成熟疗法、清除疗法、药物疗法、非药物疗法等。由此,试验目的不同,临床试验设计也有很大区别。临床试验前,应充分了解试验药物特点、研究基础、研究背景、研究阶段、研究分期以及疾病的特点和临床实际,同时,在考虑临床试验难易程度和临床可操作性的基础上,确定合理的临床试验目的。根据试验目的,确定科学、合理和可行的临床试验方案。临床试验设计应注重观察试验药品在同类药物中的作用特点,体现药物上市价值。
  2 临床定位
  银屑病治疗目的在于控制病情,延缓向全身发展的进程,减轻红斑、鳞屑、局部斑片增厚等症状,稳定病情,避免复发,提高患者生活质量等。治疗过程中与患者沟通并对患者病情进行评估是治疗的重要环节。
  3 诊断标准
  3.1 西医诊断标准
  本病的西医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准。诊断银屑病可参考2006年中华医学会《临床诊疗指南·皮肤病与性病分册》[10]。
  3.2 维医证候诊断标准
  维医证候的选择应符合方证对应的基本原则,证候诊断标准根据最新的相关标准。可参考中国民族医药学会发布的《维吾尔医常见病疗效评价标准 (MZYYXH/T 9-2013)》[11],将寻常型银屑病分为异常血液质型、异常胆液质型、异常咸性黏液质型、异常黑胆液质型共4型。
  3.3 量化标准
  应根据病症的不同,对相关症状如皮疹红斑、鳞屑、浸润程度分别制定分级量化标准。根据银屑病皮损面积和皮损严重程度评分(psoriasis area and severity index,PASI),结合维医主症和次症变化进行判定。
  PASI总分=0.1×头部面积评分×头部严重度评分+0.3×躯干面积评分×躯干严重度评分+0.2×上肢面积评分×上肢严重度评分+0.4×下肢面积评分×下肢严重度评分。
  4 纳入标准
  ①符合西医诊断标准的寻常型银屑病患者。②符合维医证候诊断标准的寻常型银屑病患者。③18岁以上成年人进行试验。④患者知情同意,自愿接受治疗。
  5 排除标准
  ①合并严重的心功能不全、肝、肾系统等严重原发性疾病,以及结核、肿瘤患者(注:肝功能ALT、AST超过正常值范围上限2倍,Cr超过正常值范围上限)。②近2周内服过类固醇药物,和/或1周内服过维甲酸类药物或外用过类固醇制剂。③计划妊娠、妊娠期、哺乳期妇女。④怀疑或确有酒精、药物滥用病史。⑤过敏体质(对2种以上食物或药物过敏者),或对本诊疗方案药物成分过敏者。⑥根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变,如精神障碍、沟通困难等研究者认为不适宜参加本次临床试验者。⑦近1个月内参加过其他药物临床研究或正在参加其他临床试验者。
  6 病例脱落及处理
  ①出现严重不良事件者,根据医生判断应停止该病例临床研究者。②研究中病情加重,或出现其他影响研究观察的病证,根据医生判断应停止临床研究者,作无效病例处理。③临床研究方案实施中发生了重要偏差,如依从性太差等,难以评价药物效应。④患者不愿意继续进行临床研究,向主管医生提出退出临床研究的要求者,或虽未提出退出研究但不再接受药物或检测而失访者。⑤对脱落的患者,研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式,尽可能与患者联系,询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。   对因过敏或其他不良反应、治疗无效而退出研究的病例,研究者应根据患者实际情况,采取相应的治疗措施。脱落病例均应妥善保存有关研究资料,既作留档,又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析。
  7 剔除标准
  ①病例选择不符合纳入标准或符合排除标准,而被误纳入者。②使用禁用药物、未使用试验药物。在入组之后没有任何数据。
  8 研究病例的终止
  ①研究中发生严重安全性问题(如出现严重不良反应者或出现严重并发症或病情迅速恶化者),应及时中止。②研究中发现研究药物治疗效果太差,甚至无效,不具有临床价值,继续进行下去会延误患者的有效治疗。③在研究中发现临床研究方案制订有重大失误,或方案实施有重大偏差,再继续下去难以评价治疗效应。
  9 对照选择
  对照药必须是公认安全有效的法定药物。在选择维药对照时,应考虑受试药物与对照药在功能与主治上的可比性。选择符合维医辨证论治基础上的维药,同时考虑调理剂或成熟剂和清除剂,即在调理疗法或成熟和清除疗法基础上进行受试药物与对照药的可比性研究。在选择化学药或中药作为对照药时,在适应病种上应具有可比性。在双盲试验中,阳性对照药与受试药物在形、味等方面差异较大时,可采取双模拟方法进行双盲设计。
  在符合伦理原则的基础上可以用安慰剂,安慰剂应与受试药物完全一致(包括外观、大小、颜色、质量、气味等)。
  10 疗程
  根据临床试验目的、试验药物特点和给药途径、发病时间等选择合理的疗程。一般研究可持续12~16周。并设计随访表进行随访。
  11 观测指标及观察时点
  11.1 安全性观测指标
  包括一般状况和生命体征(体温、呼吸、心率、血压),血、尿、便常规,肝、肾功能和心电图等安全性指标。每个试验均应根据试验药物作用特点、临床前毒理试验结果、可能出现的不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度及其处理措施,确定安全性观测指标,以便客观评价其安全性。
  试验过程中应加强对受试者的保护,若出现不良事件和实验室指标的异常,应及时观察患者伴随症状,复查、跟踪,分析原因,并合理地报告不良反应。应根据试验目的的不同,设计观测的时点。
  11.2 疗效性观测指标
  11.2.1 主要疗效指标 主症及相关体征变化情况,如皮肤损害变化情况,包括皮疹面积、形态、性质、浸润、厚薄、色泽、鳞屑多少等,做用药后情况变化记录。皮损计数(可以采用同部位、同面积治疗前后计数方法)同一部位治疗前、治疗后皮肤照片对比。
  11.2.2 次要疗效指标 全身症状及舌象、脉象变化,生活质量。
  11.3 观察时点
  ①一般记录项目、生物学指标、诊断指标、病情程度、伴随疾病于研究前记录1次。②安全性观测指标、疗效性指标、合并用药、不良事件观察于治疗前、治疗期间、治疗后各记录1次。③实验室检查异常数值,经由研究者判定是否属于有临床意义的异常;如治疗后异常且有临床意义者,应给予处理并及时复查至正常、治疗前水平或稳定,并填写不良事件表。
  12 合并用药
  ①试验期间禁止加用其他治疗银屑病的药品(西药、中药、维药)。②试验药物属于维医证候为基础的维药新药,按照维医辨证论治理论,考虑使用调理剂或成熟剂和清除剂等。③合并疾病所必须继续服用的药物或其他治疗,必须在研究病历记录药名(或其他疗法名)、用量、使用次数和时间等,注意对疗程的各个阶段用量变化的记录,以便总结时加以分析和报告。
  13 疗效评价
  13.1 疗效评价标准
  根据PASI下降指数评定为基本痊愈、显效、好转、无效4级。PASI下降指数=(治疗前PASI评分-治疗后PASI评分)÷治疗前PASI评分×100%。基本痊愈:PASI评分下降≥90%;显效:PASI评分下降60%~89%;好转:PASI评分下降20%~59%;无效:PASI评分下降<20%或皮肤无改变。总有效率(%)=(基本痊愈例数+显效例数)÷总例数×100%。
  13.2 维医疗效评价标准
  痊愈:维医临床症状、体征消失;显效:维医临床症状、体征明显改善(治疗后症状百分比较治疗前减少≥50%);有效:维医临床症状、体征均有好转(治疗后症状百分比较治疗前减少≥10%,<50%);无效:维医临床症状、体征无明显改善(治疗后症状百分比较治疗前减少<10%)。症状百分比减少率(%)=(治疗前症状百分比-治疗后症状百分比)÷治疗前症状百分比×100%。
  14 安全性分析
  采用χ2检验或Fisher精确概率法计算不良事件发生率,并列表描述本次试验所发生的不良事件;列表显示实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况以及研究结束时实验室检查结果异常且有临床意义者清单。
  参考文献:
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  [11] 中国民族医药学会.维吾尔医常见病疗效评价标准(MZYYXH/T 9- 2013)[M].北京:中国中医药出版社,2013:5-8.
  (收稿日期:2014-08-03;编辑:陈静)
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