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[摘要] 目的 探討不同抗精神病药物对精神分裂症患者性激素水平的影响。 方法 选取2013年12月～2015年12月我院收治的60例精神分裂症患者为本研究观察组对象，根据入院时间先后将患者分为观察组A、B、C三组，每组各20例；另选取同时期来我院体检的正常健康成人30例作为对照组。观察组A组采用利培酮治疗，B组采用氯氮平治疗，C组采用阿立哌唑治疗，分别于治疗前后检测并记录观察组各组患者血清内促卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、催乳素（prolactin，PRL）、睾酮（testosterone，T）及雌二醇（estradiol，E2）含量，并分析比较。 结果 观察组患者入院前FSH、LH、PRL、T及E2水平与正常对照组比较均有显著差异（F=7.87，P=0.0001；F=15.34，P=0.0000；F=22.80，P=0.0000；F=6.84，P=0.0003；F=3.25，P=0.0272）。治疗后，观察组各组患者FSH、LH、T以及E2水平基本恢复至正常水平，组间比较无明显差异（F=0.11，P=0.8945；F=0.15，P=0.8608；F=0.10，P=0.9014；F=0.05，P=0.9548）；观察组A组患者PRL水平显著高于同时期观察组B、C组，差异有统计学意义（t=4.8236，P=0.0000；t=7.4619，P=0.0000）。 结论 不同抗精神疾病药物对精神分裂症患者性激素水平影响并非完全相同，利培酮能显著提高精神分裂症患者催乳素水平，因此，临床用药治疗时要加强对患者性激素水平检测，尽量避免高催乳素血症，提高预后。
[关键词] 抗精神病药物；精神分裂症；性激素；影响
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）36-0106-03
[Abstract] Objective To explore the effect of different antipsychotic drugs on sex hormone levels in schizophrenic patients. Methods A total of 60 schizophrenic patients admitted in our hospital from December 2013 to December 2015 were selected and divided into three groups including observation group A， B and C， according to the time of admission.30 normal healthy adults in our hospital in the same period were selected as the control group. Group A was treated with risperidone， group B with clozapine， and group C was treated with aripiprazole. The levels of follicle stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， prolactin （PRL）， testosterone （T） and estradiol （E2） were measured and recorded in the observation group before and after treatment， and then were analyzed and compared. Results The levels of FSH， LH， PRL， T and E2 in the observation group were significantly different from those in the normal control group（F=7.87， P=0.0001； F=15.34， P=0.0000； F=22.80， P=0.0000； F=6.84， P=0.0003； F=3.25， P=0.0272）. After treatment， the levels of FSH， LH， T and E2 in each observation group returned to normal， and there was no significant difference among the three groups（F=0.11， P=0.8945； F=0.15， P=0.8608； F=0.10， P=0.9014； F=0.05， P=0.9548）. The level of PRL in group A was significantly higher than that in observation group B and C， and the difference was statistically significant （t=4.8236， P=0.0000； t=7.4619， P=0.0000）. Conclusion The effects of different antipsychotic drugs on sex hormone levels in schizo-phrenic patients are not exactly the same. Risperidone significantly increased prolactin levels in schizophrenic patients. So the detection of sex hormone levels in patients were strengthen in the clinical treatment to avoid hyperprolactinemia， and improve the prognosis. [Key words] Antipsychotic； Schizophrenia； Sex hormones； Effect
精神分裂症是临床上常见的精神疾病，多在青壮年时期发病，患者正常状态下意识清楚，认知功能完善，但发病时常表现为思维、感官、情感及行为等多方面综合障碍，患者发病出现幻听、幻视、妄想、逻辑思维紊乱等症状时，可能做出伤害自身或他人的危险行为，对患者工作、学习、生活等方面影响较大；且精神分裂疾病病程较长，反复发作，发展到后期时，不断加重、恶化，对患者认知功能造成不可逆损伤，最终发展为精神衰退或精神残疾等恶性疾病，预后较差[1-3]。精神分裂症病因尚未明确，但多项临床研究指出神经内分泌可能与精神分裂症有关联。人体在正常精神活动中会影响性激素分泌，同样，一些异常的精神活动也可影响性激素水平[4]。为此，本研究主要探讨不同抗精神病药物对精神分裂症患者性激素水平的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1临床资料
选取于2013年12月～2015年12月我院收治的60例精神分裂症患者作为本次研究试验对象。整个研究均在患者及家属知情同意下完成，并经过我院伦理委员会的批准。纳入标准：①所有患者符合《中国精神障碍疾病分类与诊断指南》中关于精神分裂症的相关诊断标准[5]；②无心、肝、肾等方面严重疾病，无高血糖、高血压、高血脂患者；③患者及家属知晓整个治疗过程，且签订知情同意书；④无精神病史、妊娠期、哺乳期患者；⑤患者意识清楚，且具有初中及以上学历；⑥患者入院前2个月未服用任何抗精神病药物。60例患者作为观察组，其中，男38例，女22例；年龄18～57岁，平均（35.82±4.61）岁；病程1～39个月，平均（15.00±5.27）个月，根据入院时间先后将患者分成观察组A、B、C三组，每组各20例；另选取同时期来我院体检的正常健康成人30例为对照组，男17例，女13例，年龄19～60岁，平均（36.72±5.23）岁，两组研究对象在性别、年龄等临床资料方面比较无显著统计学差异（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
所有患者和正常人入院后抽取空腹8 h以上静脉血液5 mL，高速离心分离，静置15 min后取上层清液置于-20℃环境中保存，采用意大利进口全自动微粒子酶联免疫分析仪联合免疫分析法检测血清内FSH、LH、PRL、T及E2含量。观察组A组患者服用利培酮（西安杨森制药有限公司生产，国药准字：H20010 309，规格：1 mg×20 s）治疗，初始剂量为1 mg/次，1次/d；1周后增加至2 mg/次，1次/d；2周后增加至4 mg/d，1次/d，并以此為维持治疗剂量完成12周治疗。观察组B组患者服用氯氮平（北京万辉双鹤药业有限责任公司生产，国药准字：H11021247，规格：25 mg×100 s）治疗，初始剂量为25 mg/次，1次/d；1周后增加至75 mg/次，3次/d，并以此为维持剂量完成12周治疗。观察组C组患者服用阿立哌唑（成都康弘药业集团股份有限公司生产，国药准字：H20041502，规格：10 mg×10 s）治疗，初始剂量为10 mg/次，1次/d；2周后增加剂量至20 mg/次，1次/d，并以此为维持剂量完成12周治疗。
1.3 观察指标
治疗3个月后，检测、记录观察组各组患者血清内FSH、LH、PRL、T及E2各项性激素含量，并分析比较。
1.4统计学分析
本研究选择SPSS 17.0进行数据统计，计量资料以（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；多组间计量资料比较采用方差检验。设α=0.05，当P<0.05时差异有统计学意义。
2结果
2.1 两组入院前性激素水平比较
观察组患者入院前FSH、LH、PRL、T及E2水平与正常对照组相比均有显著差异（P<0.05）。见表1。
2.2观察组各组患者治疗前后性激素水平比较
治疗后，观察组各组患者FSH、LH、T及E2水平基本恢复至正常水平，与治疗前比较均有显著差异（P<0.05）；而观察组A组患者PRL水平显著高于同期观察组B、C组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
3讨论
目前临床上对精神分裂症发病原因和机制尚未完全了解清楚，但大多数患者服用抗精神分裂症药物后可稳定病情，甚至痊愈或基本痊愈。常用的治疗精神分裂症药物主要有利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、奋乃静、舒必利、阿立哌唑等，种类较多。
利培酮属于第二代抗精神分裂症药物，利培酮可与中枢系统中5-羟色胺和多巴胺产生拮抗作用，可有效改善精神分裂症患者幻听、幻视、幻想等阳性症状，临床疗效较好[6-9]。氯氮平是苯二氮类抗精神病药物，镇静作用强，对狂躁症和其他精神疾病引起的兴奋躁动有明显疗效。阿立哌唑属于新型非典型抗精神分裂症药物，可治疗各类型精神分裂症，有效降低精神分裂症复发率，临床疗效明显，且该药不良反应少，安全性高，患者耐受性也更好[10-12]。
性激素是由内分泌细胞合成并释放的激素，大多是以固醇类物质为前体合成的脂质，在肝肾等器官内代谢后随尿或粪便排出。性激素虽然在人体内含量低，但对于机体成长发育有极其重要影响，可促进性器官成熟、第二性特征发育及维持性功能等生理作用[13]。人体正常状态下，神经系统受外界各种信息刺激，相应的性激素分泌量增加或减少，在一定范围内波动。而研究学者发现异常精神活动也会影响性激素水平。本研究对60例精神分裂症患者分析也发现，精神分裂症患者血清内FSH、PRL和E2含量明显低于正常健康成人，而LH和T水平显著高于正常人；并且患者使用抗精神分裂症药物治疗后，血清中FSH、LH、T以及E2水平基本恢复正常，进一步证实异常精神活动的确会影响机体内性激素水平[14-15]。 催乳素是腺垂体分泌的蛋白质类激素，可促进乳腺发育和维持泌乳，正常状态下受神经系统和体液的双重调节，维持稳定[16-17]。本研究也发现，采用利培酮治疗后的精神分裂症患者血清内PRL含量平均升高至（10.4±2.7）μg/L左右，显著高于采用氯氮平治疗的患者[平均（6.9±1.8）μg/L]，而采用阿立哌唑治疗后的患者体内PRL含量与正常水平相差无异，由此可知利培酮对PRL水平升高作用最强，氯氮平其次，阿立哌唑最弱。这可能与下丘脑释放的催乳素释放抑制因子有关，如5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质可影响下丘脑神经元，进而影响催乳素水平。研究發现，多巴胺是主要的催乳素释放抑制因子之一，而抗精神分裂症药物可与多巴胺产生拮抗作用，进一步引起催乳素水平变化。此外，催乳素在机体应激状态下分泌量也可增加，精神分裂症患者发病后，情志均有明显变化，相对于此前机体稳定状态而言，疾病的刺激也属于一种应激性刺激，因此催乳素含量显著上升[18-20]。
综上所述，不同抗精神疾病药物对精神分裂症患者性激素水平影响并非完全相同，利培酮能显著提高精神分裂症患者催乳素水平，因此临床用药治疗时要加强对患者性激素水平检测，尽量避免高催乳素血症，提高预后。
[参考文献]
[1] 蒲城城，姚贵忠，任峰，等. 难治性精神分裂症患者的临床特点[J].中国心理卫生杂志，2012，26（8）：566-570.
[2] 闫俊，孟根花，李刚，等. 强迫症患者与精神分裂症患者的执行功能[J]. 中国心理卫生杂志，2012，26（1）：10-14.
[3] 马云，李占江，徐子燕，等. 认知行为治疗对精神分裂症患者应对方式的影响[J]. 中国临床心理学杂志，2013， 21（3）：455-457.
[4] 王志忠，丁莉，刘兰，等. 回族和汉族55岁及以上社区人群轻度认知功能障碍现况及与性激素的关系[J]. 中国神经精神疾病杂志，2013，39（7）：427-430.
[5] 罗诚，阮冶，杨俊伟，等. 诊断软件在重性精神障碍线索患者幻觉和妄想诊断中的应用[J]. 中国全科医学，2014， 17（9）：1056-1059.
[6] 王真真，张有志，李云峰，等. 抗精神分裂症药物的研究进展[J]. 军事医学，2013，37（8）：628-631，640.
[7] Soltani H，Mohammadzadeh S，Makvandi M，et al. Detection of Borna Disease Virus（BDV）in Patients with First Episode of Schizophrenia[J]. Iran J Psychiatry，2016，11（4）：257-261.
[8] Villani M，Kovess-Masfety V. How Do People Experiencing Schizophrenia Spectrum Disorders or Other Psychotic Disorders Use the Internet to Get Information on Their Mental Health？ Literature Review and Recommendations[J].JMIR Ment Health，2017，4（1）：e1.
[9] 鲁君，王浩宇，陶浩祥，等. 抗精神分裂症药物对非酒精性脂肪肝的影响[J]. 医药导报，2013，32（10）：1311-1313.
[10] 刘文芳，姜文亮，傅得兴，等. 抗精神分裂症药帕利哌酮研究进展[J]. 中国医药，2012，7（4）：516-518.
[11] 蒋平，刘红梅，任娟娟，等. 联合用药精神障碍患者氯氮平血药浓度监测[J]. 第二军医大学学报，2013，34（7）：759-763.
[12] Szema AM，Marboe C，Fritz P，et al. Clozapine-associated cardiac dysfunction during a gastroenteritis outbreak[J]. J Community Hosp Intern Med Perspect，2016，6（6）：32683.
[13] Gustavo de Almeida Chuffa L，Antonio Lupi Júnior L，Balandis Costa A，et al. The role of sex hormones and steroid receptors on female reproductive cancers[J]. Steroids，2016，pii：S0039-128X（16）30199-4.
[14] 徐辉，王志勇，常辉，等. 性激素与前列腺癌病理分级及临床分期的相关性[J]. 中国现代医学杂志，2016，26（11）：50-53.
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[20] 杨永秀，陈斌华，徐小杰，等. 阿立哌唑联合利培酮治疗慢性精神分裂症对照研究[J]. 中国临床药理学杂志，2013，29（6）：419-422.
（收稿日期：2016-09-04）
[关键词] 抗精神病药物；精神分裂症；性激素；影响
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）36-0106-03
[Abstract] Objective To explore the effect of different antipsychotic drugs on sex hormone levels in schizophrenic patients. Methods A total of 60 schizophrenic patients admitted in our hospital from December 2013 to December 2015 were selected and divided into three groups including observation group A， B and C， according to the time of admission.30 normal healthy adults in our hospital in the same period were selected as the control group. Group A was treated with risperidone， group B with clozapine， and group C was treated with aripiprazole. The levels of follicle stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， prolactin （PRL）， testosterone （T） and estradiol （E2） were measured and recorded in the observation group before and after treatment， and then were analyzed and compared. Results The levels of FSH， LH， PRL， T and E2 in the observation group were significantly different from those in the normal control group（F=7.87， P=0.0001； F=15.34， P=0.0000； F=22.80， P=0.0000； F=6.84， P=0.0003； F=3.25， P=0.0272）. After treatment， the levels of FSH， LH， T and E2 in each observation group returned to normal， and there was no significant difference among the three groups（F=0.11， P=0.8945； F=0.15， P=0.8608； F=0.10， P=0.9014； F=0.05， P=0.9548）. The level of PRL in group A was significantly higher than that in observation group B and C， and the difference was statistically significant （t=4.8236， P=0.0000； t=7.4619， P=0.0000）. Conclusion The effects of different antipsychotic drugs on sex hormone levels in schizo-phrenic patients are not exactly the same. Risperidone significantly increased prolactin levels in schizophrenic patients. So the detection of sex hormone levels in patients were strengthen in the clinical treatment to avoid hyperprolactinemia， and improve the prognosis. [Key words] Antipsychotic； Schizophrenia； Sex hormones； Effect
精神分裂症是临床上常见的精神疾病，多在青壮年时期发病，患者正常状态下意识清楚，认知功能完善，但发病时常表现为思维、感官、情感及行为等多方面综合障碍，患者发病出现幻听、幻视、妄想、逻辑思维紊乱等症状时，可能做出伤害自身或他人的危险行为，对患者工作、学习、生活等方面影响较大；且精神分裂疾病病程较长，反复发作，发展到后期时，不断加重、恶化，对患者认知功能造成不可逆损伤，最终发展为精神衰退或精神残疾等恶性疾病，预后较差[1-3]。精神分裂症病因尚未明确，但多项临床研究指出神经内分泌可能与精神分裂症有关联。人体在正常精神活动中会影响性激素分泌，同样，一些异常的精神活动也可影响性激素水平[4]。为此，本研究主要探讨不同抗精神病药物对精神分裂症患者性激素水平的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1临床资料
选取于2013年12月～2015年12月我院收治的60例精神分裂症患者作为本次研究试验对象。整个研究均在患者及家属知情同意下完成，并经过我院伦理委员会的批准。纳入标准：①所有患者符合《中国精神障碍疾病分类与诊断指南》中关于精神分裂症的相关诊断标准[5]；②无心、肝、肾等方面严重疾病，无高血糖、高血压、高血脂患者；③患者及家属知晓整个治疗过程，且签订知情同意书；④无精神病史、妊娠期、哺乳期患者；⑤患者意识清楚，且具有初中及以上学历；⑥患者入院前2个月未服用任何抗精神病药物。60例患者作为观察组，其中，男38例，女22例；年龄18～57岁，平均（35.82±4.61）岁；病程1～39个月，平均（15.00±5.27）个月，根据入院时间先后将患者分成观察组A、B、C三组，每组各20例；另选取同时期来我院体检的正常健康成人30例为对照组，男17例，女13例，年龄19～60岁，平均（36.72±5.23）岁，两组研究对象在性别、年龄等临床资料方面比较无显著统计学差异（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
所有患者和正常人入院后抽取空腹8 h以上静脉血液5 mL，高速离心分离，静置15 min后取上层清液置于-20℃环境中保存，采用意大利进口全自动微粒子酶联免疫分析仪联合免疫分析法检测血清内FSH、LH、PRL、T及E2含量。观察组A组患者服用利培酮（西安杨森制药有限公司生产，国药准字：H20010 309，规格：1 mg×20 s）治疗，初始剂量为1 mg/次，1次/d；1周后增加至2 mg/次，1次/d；2周后增加至4 mg/d，1次/d，并以此為维持治疗剂量完成12周治疗。观察组B组患者服用氯氮平（北京万辉双鹤药业有限责任公司生产，国药准字：H11021247，规格：25 mg×100 s）治疗，初始剂量为25 mg/次，1次/d；1周后增加至75 mg/次，3次/d，并以此为维持剂量完成12周治疗。观察组C组患者服用阿立哌唑（成都康弘药业集团股份有限公司生产，国药准字：H20041502，规格：10 mg×10 s）治疗，初始剂量为10 mg/次，1次/d；2周后增加剂量至20 mg/次，1次/d，并以此为维持剂量完成12周治疗。
1.3 观察指标
治疗3个月后，检测、记录观察组各组患者血清内FSH、LH、PRL、T及E2各项性激素含量，并分析比较。
1.4统计学分析
本研究选择SPSS 17.0进行数据统计，计量资料以（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；多组间计量资料比较采用方差检验。设α=0.05，当P<0.05时差异有统计学意义。
2结果
2.1 两组入院前性激素水平比较
观察组患者入院前FSH、LH、PRL、T及E2水平与正常对照组相比均有显著差异（P<0.05）。见表1。
2.2观察组各组患者治疗前后性激素水平比较
治疗后，观察组各组患者FSH、LH、T及E2水平基本恢复至正常水平，与治疗前比较均有显著差异（P<0.05）；而观察组A组患者PRL水平显著高于同期观察组B、C组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
3讨论
目前临床上对精神分裂症发病原因和机制尚未完全了解清楚，但大多数患者服用抗精神分裂症药物后可稳定病情，甚至痊愈或基本痊愈。常用的治疗精神分裂症药物主要有利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、奋乃静、舒必利、阿立哌唑等，种类较多。
利培酮属于第二代抗精神分裂症药物，利培酮可与中枢系统中5-羟色胺和多巴胺产生拮抗作用，可有效改善精神分裂症患者幻听、幻视、幻想等阳性症状，临床疗效较好[6-9]。氯氮平是苯二氮类抗精神病药物，镇静作用强，对狂躁症和其他精神疾病引起的兴奋躁动有明显疗效。阿立哌唑属于新型非典型抗精神分裂症药物，可治疗各类型精神分裂症，有效降低精神分裂症复发率，临床疗效明显，且该药不良反应少，安全性高，患者耐受性也更好[10-12]。
性激素是由内分泌细胞合成并释放的激素，大多是以固醇类物质为前体合成的脂质，在肝肾等器官内代谢后随尿或粪便排出。性激素虽然在人体内含量低，但对于机体成长发育有极其重要影响，可促进性器官成熟、第二性特征发育及维持性功能等生理作用[13]。人体正常状态下，神经系统受外界各种信息刺激，相应的性激素分泌量增加或减少，在一定范围内波动。而研究学者发现异常精神活动也会影响性激素水平。本研究对60例精神分裂症患者分析也发现，精神分裂症患者血清内FSH、PRL和E2含量明显低于正常健康成人，而LH和T水平显著高于正常人；并且患者使用抗精神分裂症药物治疗后，血清中FSH、LH、T以及E2水平基本恢复正常，进一步证实异常精神活动的确会影响机体内性激素水平[14-15]。 催乳素是腺垂体分泌的蛋白质类激素，可促进乳腺发育和维持泌乳，正常状态下受神经系统和体液的双重调节，维持稳定[16-17]。本研究也发现，采用利培酮治疗后的精神分裂症患者血清内PRL含量平均升高至（10.4±2.7）μg/L左右，显著高于采用氯氮平治疗的患者[平均（6.9±1.8）μg/L]，而采用阿立哌唑治疗后的患者体内PRL含量与正常水平相差无异，由此可知利培酮对PRL水平升高作用最强，氯氮平其次，阿立哌唑最弱。这可能与下丘脑释放的催乳素释放抑制因子有关，如5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质可影响下丘脑神经元，进而影响催乳素水平。研究發现，多巴胺是主要的催乳素释放抑制因子之一，而抗精神分裂症药物可与多巴胺产生拮抗作用，进一步引起催乳素水平变化。此外，催乳素在机体应激状态下分泌量也可增加，精神分裂症患者发病后，情志均有明显变化，相对于此前机体稳定状态而言，疾病的刺激也属于一种应激性刺激，因此催乳素含量显著上升[18-20]。
综上所述，不同抗精神疾病药物对精神分裂症患者性激素水平影响并非完全相同，利培酮能显著提高精神分裂症患者催乳素水平，因此临床用药治疗时要加强对患者性激素水平检测，尽量避免高催乳素血症，提高预后。
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[11] 蒋平，刘红梅，任娟娟，等. 联合用药精神障碍患者氯氮平血药浓度监测[J]. 第二军医大学学报，2013，34（7）：759-763.
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（收稿日期：2016-09-04）