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【摘要】 目的 探讨住院初治肺结核患者开始接受标准化疗至痰菌转阴和胸片病灶开始吸收经历的时间即好转时间、累积好转率及影响因素。方法 运用生存分析方法对我院2010年10月至2012年2月收治的151例初治肺结核患者临床资料进行回顾性分析，探讨初治肺结核患者好转时间、累积好转率和影响因素。结果 在标准化疗下，50%的肺结核患者中位好转时间为3个月。生存曲线显示全组肺结核患者1个月的累积好转率为25.0%，2个月的累积好转率为48.2%，3个月的累积好转率为72.2%，4个月累积好转率为81.4%，5个月的累积好转率为86.1%，6个月的累积好转率为92.3%，7个月的累积好转率为96.9%，8个月的累积好转率达98.5%。单因素分析提示性别、年龄、受教育情况、吸烟史、病程、痰菌程度、肝功能损害、糖尿病对患者累积好转率的影响具有统计学意义。COX模型多因素分析提示性别、年龄、痰菌程度、肝功能损、糖尿病是影响累积好转率的独立因素。结论 在标准化疗下6个月的累积好转率虽然超过90%，但部分患者仍需巩固治疗，尤其是对男性、年龄大、痰菌量大、治疗过程中出现肝功能损害和合并糖尿病的患者，应适当延长化疗强化期和巩固期。
【关键词】 生存分析；肺结核；疗效
结核病是一种古老而漫长的全球性传染病，历史上曾是不治之症，随着多种抗结核药物的相继发现和全程督导短程化疗（directly observed treatment short，DOTS）策略的实施，结核病的患病率和死亡率开始全球性的下降。目前我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病的14.3%，位居全球第2位。多年来，国内学者对肺结核病的治疗效果进行了较多研究，但对DOTS下肺结核开始好转的时间和好转率关注不多，本文用生存分析方法回顾性分析151名肺结核患者的资料，着重关注初治肺结核何时病情开始好转及各个时间好转的累积概率，并探讨可能影响早期治疗效果的因素。
1 资料与方法
1.1 研究对象 2010年10月至2012年2月重庆医科大学附属第一医院住院部收治的151例初治肺结核患者。入选标准：1）痰涂片抗酸杆菌阳性。2）3次以上痰涂片抗酸杆菌阴性，但根据中华医学会结核病诊疗指南中提出的菌阴肺结核诊断标准（①典型肺结核临床症状和胸部X线表现；②抗结核治疗有效；③临床可排除其他非结核性肺部疾患；④结核菌素（PPD5TU）皮肤试验强阳性。血清抗结核抗体阳性；⑤痰结核菌PCR加2探针检测阳性；⑥肺外组织病理检查证实结核病变；⑦BALF检出分枝杆菌；⑧支气管或肺部组织病理检查证实结核性改变。存在肺部疾患，具备上诉①-⑥中3项或⑦-⑧中任何一项）诊断为肺结核。3）全程接受标准治疗方案2HRZE/4HR治疗者。排除标准：①年龄小于18岁。②合并肺部肿瘤、血液系统肿瘤等肿瘤患者、肺外结核患者。③在进一步的随访过程中排除非肺结核患者，如确诊肺癌、炎性假瘤、肺炎等。④因严重副作用更换治疗方案，非2HRZE/4HR方案化疗者。⑤在研究终点出现前不遵医嘱用药者。
1.2 资料收集方法 查阅住院病历、门诊病历、放射科资料、电话随访和信件随访。研究以患者开始接受2HRZE/4HR标准化疗为起点，菌阳肺结核以复查痰菌转阴和胸片开病灶开始吸收为研究终点，菌阴肺结核以复查胸片病灶开始吸收为研究终点，若未达到上诉事件结果（如死亡、失访、无好转）也为观察终点。每月随访1次。出现研究终点则停止随访。截止2012年10月本研究中最长随访时间为8个月。本研究中的151例患者在终点出现之前死亡2例，失访3例，无好转1例，在生存分析中称为删失值，生存分析方法的优点之一就是能够充分利用不完全数据。
1.3 有关定义 本研究主要关注初治肺结核患者在DOTS下的好转时间及好转率。我们以痰菌转阴和胸片病灶开始吸收为好转标准，故本研究将痰菌转阴和胸片病灶开始吸收事件定义为1，若未达到事件结果（如死亡、失访、无好转）则为删失值，定义为0。生存时间，对应好转时间定义为患者开始接受标准化疗至患者痰菌转阴和胸片病灶开始吸收或末次随诊或死亡研究结束时仍为观察到研究终点所经历的时间，以月计量。性别女定义为0，男定义为1；年龄分3层，≤30岁定义为0，30至60（含60歲）定义为1，>60岁定义为2。农村户口定义为0、城市户口定义为1；学历高中及以下定义为0，高中以上定义为1；无吸烟史定义为0，有吸烟史定义为1；痰菌程度分5级，痰菌（-）定义为0，痰菌（+）定义为1，痰菌（++）定义为2，痰菌（+++）定义为3，痰菌（++++-+++++）定义为4；病程分5层，半月以内定义为0，半月至1月之间定义为1，1至3月之间定义2，3个月至6个月之间定义为3，6个月或超过6个月定义为4；毒血症状少于2项定义为0，2项及以上定义为1；影像学提示受累的肺野范围分3层，1-2个定义为0，3-4个定义为1，5-6个定义为2；无空洞定义为0，有空洞定义为1；治疗过程中肝功正常定义为0，有损害定义为1；无糖尿病定义为0，合并糖尿病定义为1。
1.4 统计分析 应用SPSS17.0软件进行数据处理，好转率应用Kaplan-meier乘积极限法计算，单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用COX比例风险模型，以a=0.05为检验水准，P≤0.05表示有统计学意义。
2 结 果
2.1 基本情况 本研究共获得病例151例，女性52例，男性99例；年龄范围18-84岁，其中18至30岁52例，30至60岁者80例，>60岁19例；城市户籍81例；学历高中及以下者118例。
2.2 累积好转率 统计显示初治肺结核患者的中位生存时间即好转时间为3个月。全组肺结核患者1个月的累积好转率为25.0%，2个月的累积好转率为48.2%，3个月的累积好转率为72.2%，4个月累积好转率为81.4%，5个月的累积好转率为86.1%，6个月的累积好转率为92.3%，7个月的累积好转率为96.9%，8个月的累积好转率达98.5%。 2.3 单因素分析 对患者性别、年龄、城乡、受教育情况、吸烟史、病程、毒血症状、影像学肺部病变范围、空洞、痰菌程度、治疗过程中肝功损害和合并糖尿病这12个因素进行单因素Kaplan-meier分析，寻找与肺结核累积好转率有关的因素，组间比較用Log-rank检验。结果显示女性累积好转率高于男性（P=0.013）、年轻者累积好转率高于年老者（P=0.000）、学历高中以上患者累积好转率高于高中及以下患者（P=0.002）、无吸烟史患者累积好转率高于有吸烟吸患者（P=0.011）、病程短患者累积好转率高于病程长患者（P=0.040）、影像学肺部病变范围小患者累积好转率高于病变范围广患者（P=0.004）、痰菌程度轻患者累积好转率高于痰菌程度重患者（P=0.043）、无肝功能损害患者累积好转率高于有肝功能损害患者（P=0.043）、无糖尿病患者累积好转率高于合并糖尿病患者（P=0.000）。而城乡（P=0.539）、空洞（P=0.083）、毒血症状（P=0.527）的P值均大于0.05，无统计学意义，说明对肺结核的累积好转率无影响。
2.4 COX比例风险模型分析 将上述单因素分析中，具有统计学意义的变量纳入COX比例风险模型进行多因素回归分析，采用向后：条件法，按α=0.05的水准筛选变量，结果显示有显著差异性的因素包括：性别、年龄、痰菌程度、肝功能损害、糖尿病，故可以认为上述5个因素是影响初治肺结核好转率的独立影响因素。其回归系数、回归系数标准误、P值及风险比见表1。
3 讨 论
我国是世界上22个结核病高负担国家之一[1]。肺结核是结核病中最常见的类型，因此，重视肺结核患者的治疗过程，提供个体化的治疗建议，缩短患者痰菌转阴及病灶开始吸收的时间十分重要。
本研究结果表明，全组肺结核患者1个月的累积好转率为25.0%，2个月的累积好转率为48.2%，3个月的累积好转率为72.2%，4个月累积好转率为81.4%，5个月的累积好转率为86.1%，6个月的累积好转率为92.3%，7个月的累积好转率为96.9%，8个月的累积好转率达98.5%。1个月和2个月的累积好转率与人群的数据结果相差较大，可能与住院结核病人病情相对复杂、较重，年龄大、合并症多患者所占比例高有关。性别、年龄、受教育情况、吸烟史、病程、影像学肺部病变范围、痰菌程度、肝功能损害、合并糖尿病是初治肺患者累积好转率的影响因素，其中性别、年龄、痰菌程度、肝功能损害、合并糖尿病是独立影响因素。同一时间点上，女性的累积好转率高于男性，性别的差异可能与男女在生理、心理行为、社会期望值以及在社会中所充当角色的差异、男性社会接触广等有关，其累积好转率是男性的（1/0.598=1.67倍。年轻人的累积好转率高于年老者，年龄每增加一个等级，未好转率增加1/RR即2.05倍，除与机体免疫力有关外，年纪大的患者一般文化程度低，对疾病认识不够等也会影响好转率；文化程度高的患者对疾病认识较深入、自身重视治疗、经济条件好、依从性好、年龄相对年轻，故好转时间短。一般认为吸烟影响肺结核的预后，原因可能与吸烟可以加快肺结核的进展、吸烟患者治疗依从性差有关[2]。目前国内外学者对影响肺结核治愈率的因素做了较多分析[3]，但对DOTS下肺结核病开始好转时间和好转率关注不多，且研究方法大都采用多元Logistic回归进行分析，不能将患者治愈和达到治愈所经历的时间结合起来分析，而生存分析却能克服这个缺点，而且可以同时分析众多因素对生存时间的影响，排除混杂因子的干扰、通过数学模型定量研究患者预后。本文较早将其运用于住院初治肺结核治疗效果方面的研究。同时，本文关注目前学者较少关注的住院初治肺结核好转时间及好转率，探讨标准化疗是否完全合理及在标准化疗下的合理治疗时间。
目前，在标准化疗方案下，6个月的累积好转率虽然超过90%，但8个月的累积好转率更高。因此，我们建议为了提高肺结核的好转率和治愈率，降低复发率，对部分男性、年龄大、痰菌量大、治疗过程中出现肝功能损害和合并糖尿病的患者，应延长化疗强化期和巩固期，总疗程8-12个月疗效更佳。
参考文献
[1] 中华人民共和国卫生部疾病预防控制局，中华人民共和国卫生部医政司，中国疾病预防控制中心.中国结核病防治规划实施工作指南（2008年版）[M].北京：中国协和医科大学出版社，2009：1-138.
[2] 张秋莲，马东弟.某区肺结核患者治疗效果影响因素分析[J].河北医药，2009，（31）：1989-1990.
[3] 刘凤仁，叶临湘，梁享生，等.影响肺结核治疗转归的因素分析[J].中国防痨杂志，2006，（28）：247-249.
【关键词】 生存分析；肺结核；疗效
结核病是一种古老而漫长的全球性传染病，历史上曾是不治之症，随着多种抗结核药物的相继发现和全程督导短程化疗（directly observed treatment short，DOTS）策略的实施，结核病的患病率和死亡率开始全球性的下降。目前我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病的14.3%，位居全球第2位。多年来，国内学者对肺结核病的治疗效果进行了较多研究，但对DOTS下肺结核开始好转的时间和好转率关注不多，本文用生存分析方法回顾性分析151名肺结核患者的资料，着重关注初治肺结核何时病情开始好转及各个时间好转的累积概率，并探讨可能影响早期治疗效果的因素。
1 资料与方法
1.1 研究对象 2010年10月至2012年2月重庆医科大学附属第一医院住院部收治的151例初治肺结核患者。入选标准：1）痰涂片抗酸杆菌阳性。2）3次以上痰涂片抗酸杆菌阴性，但根据中华医学会结核病诊疗指南中提出的菌阴肺结核诊断标准（①典型肺结核临床症状和胸部X线表现；②抗结核治疗有效；③临床可排除其他非结核性肺部疾患；④结核菌素（PPD5TU）皮肤试验强阳性。血清抗结核抗体阳性；⑤痰结核菌PCR加2探针检测阳性；⑥肺外组织病理检查证实结核病变；⑦BALF检出分枝杆菌；⑧支气管或肺部组织病理检查证实结核性改变。存在肺部疾患，具备上诉①-⑥中3项或⑦-⑧中任何一项）诊断为肺结核。3）全程接受标准治疗方案2HRZE/4HR治疗者。排除标准：①年龄小于18岁。②合并肺部肿瘤、血液系统肿瘤等肿瘤患者、肺外结核患者。③在进一步的随访过程中排除非肺结核患者，如确诊肺癌、炎性假瘤、肺炎等。④因严重副作用更换治疗方案，非2HRZE/4HR方案化疗者。⑤在研究终点出现前不遵医嘱用药者。
1.2 资料收集方法 查阅住院病历、门诊病历、放射科资料、电话随访和信件随访。研究以患者开始接受2HRZE/4HR标准化疗为起点，菌阳肺结核以复查痰菌转阴和胸片开病灶开始吸收为研究终点，菌阴肺结核以复查胸片病灶开始吸收为研究终点，若未达到上诉事件结果（如死亡、失访、无好转）也为观察终点。每月随访1次。出现研究终点则停止随访。截止2012年10月本研究中最长随访时间为8个月。本研究中的151例患者在终点出现之前死亡2例，失访3例，无好转1例，在生存分析中称为删失值，生存分析方法的优点之一就是能够充分利用不完全数据。
1.3 有关定义 本研究主要关注初治肺结核患者在DOTS下的好转时间及好转率。我们以痰菌转阴和胸片病灶开始吸收为好转标准，故本研究将痰菌转阴和胸片病灶开始吸收事件定义为1，若未达到事件结果（如死亡、失访、无好转）则为删失值，定义为0。生存时间，对应好转时间定义为患者开始接受标准化疗至患者痰菌转阴和胸片病灶开始吸收或末次随诊或死亡研究结束时仍为观察到研究终点所经历的时间，以月计量。性别女定义为0，男定义为1；年龄分3层，≤30岁定义为0，30至60（含60歲）定义为1，>60岁定义为2。农村户口定义为0、城市户口定义为1；学历高中及以下定义为0，高中以上定义为1；无吸烟史定义为0，有吸烟史定义为1；痰菌程度分5级，痰菌（-）定义为0，痰菌（+）定义为1，痰菌（++）定义为2，痰菌（+++）定义为3，痰菌（++++-+++++）定义为4；病程分5层，半月以内定义为0，半月至1月之间定义为1，1至3月之间定义2，3个月至6个月之间定义为3，6个月或超过6个月定义为4；毒血症状少于2项定义为0，2项及以上定义为1；影像学提示受累的肺野范围分3层，1-2个定义为0，3-4个定义为1，5-6个定义为2；无空洞定义为0，有空洞定义为1；治疗过程中肝功正常定义为0，有损害定义为1；无糖尿病定义为0，合并糖尿病定义为1。
1.4 统计分析 应用SPSS17.0软件进行数据处理，好转率应用Kaplan-meier乘积极限法计算，单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用COX比例风险模型，以a=0.05为检验水准，P≤0.05表示有统计学意义。
2 结 果
2.1 基本情况 本研究共获得病例151例，女性52例，男性99例；年龄范围18-84岁，其中18至30岁52例，30至60岁者80例，>60岁19例；城市户籍81例；学历高中及以下者118例。
2.2 累积好转率 统计显示初治肺结核患者的中位生存时间即好转时间为3个月。全组肺结核患者1个月的累积好转率为25.0%，2个月的累积好转率为48.2%，3个月的累积好转率为72.2%，4个月累积好转率为81.4%，5个月的累积好转率为86.1%，6个月的累积好转率为92.3%，7个月的累积好转率为96.9%，8个月的累积好转率达98.5%。 2.3 单因素分析 对患者性别、年龄、城乡、受教育情况、吸烟史、病程、毒血症状、影像学肺部病变范围、空洞、痰菌程度、治疗过程中肝功损害和合并糖尿病这12个因素进行单因素Kaplan-meier分析，寻找与肺结核累积好转率有关的因素，组间比較用Log-rank检验。结果显示女性累积好转率高于男性（P=0.013）、年轻者累积好转率高于年老者（P=0.000）、学历高中以上患者累积好转率高于高中及以下患者（P=0.002）、无吸烟史患者累积好转率高于有吸烟吸患者（P=0.011）、病程短患者累积好转率高于病程长患者（P=0.040）、影像学肺部病变范围小患者累积好转率高于病变范围广患者（P=0.004）、痰菌程度轻患者累积好转率高于痰菌程度重患者（P=0.043）、无肝功能损害患者累积好转率高于有肝功能损害患者（P=0.043）、无糖尿病患者累积好转率高于合并糖尿病患者（P=0.000）。而城乡（P=0.539）、空洞（P=0.083）、毒血症状（P=0.527）的P值均大于0.05，无统计学意义，说明对肺结核的累积好转率无影响。
2.4 COX比例风险模型分析 将上述单因素分析中，具有统计学意义的变量纳入COX比例风险模型进行多因素回归分析，采用向后：条件法，按α=0.05的水准筛选变量，结果显示有显著差异性的因素包括：性别、年龄、痰菌程度、肝功能损害、糖尿病，故可以认为上述5个因素是影响初治肺结核好转率的独立影响因素。其回归系数、回归系数标准误、P值及风险比见表1。
3 讨 论
我国是世界上22个结核病高负担国家之一[1]。肺结核是结核病中最常见的类型，因此，重视肺结核患者的治疗过程，提供个体化的治疗建议，缩短患者痰菌转阴及病灶开始吸收的时间十分重要。
本研究结果表明，全组肺结核患者1个月的累积好转率为25.0%，2个月的累积好转率为48.2%，3个月的累积好转率为72.2%，4个月累积好转率为81.4%，5个月的累积好转率为86.1%，6个月的累积好转率为92.3%，7个月的累积好转率为96.9%，8个月的累积好转率达98.5%。1个月和2个月的累积好转率与人群的数据结果相差较大，可能与住院结核病人病情相对复杂、较重，年龄大、合并症多患者所占比例高有关。性别、年龄、受教育情况、吸烟史、病程、影像学肺部病变范围、痰菌程度、肝功能损害、合并糖尿病是初治肺患者累积好转率的影响因素，其中性别、年龄、痰菌程度、肝功能损害、合并糖尿病是独立影响因素。同一时间点上，女性的累积好转率高于男性，性别的差异可能与男女在生理、心理行为、社会期望值以及在社会中所充当角色的差异、男性社会接触广等有关，其累积好转率是男性的（1/0.598=1.67倍。年轻人的累积好转率高于年老者，年龄每增加一个等级，未好转率增加1/RR即2.05倍，除与机体免疫力有关外，年纪大的患者一般文化程度低，对疾病认识不够等也会影响好转率；文化程度高的患者对疾病认识较深入、自身重视治疗、经济条件好、依从性好、年龄相对年轻，故好转时间短。一般认为吸烟影响肺结核的预后，原因可能与吸烟可以加快肺结核的进展、吸烟患者治疗依从性差有关[2]。目前国内外学者对影响肺结核治愈率的因素做了较多分析[3]，但对DOTS下肺结核病开始好转时间和好转率关注不多，且研究方法大都采用多元Logistic回归进行分析，不能将患者治愈和达到治愈所经历的时间结合起来分析，而生存分析却能克服这个缺点，而且可以同时分析众多因素对生存时间的影响，排除混杂因子的干扰、通过数学模型定量研究患者预后。本文较早将其运用于住院初治肺结核治疗效果方面的研究。同时，本文关注目前学者较少关注的住院初治肺结核好转时间及好转率，探讨标准化疗是否完全合理及在标准化疗下的合理治疗时间。
目前，在标准化疗方案下，6个月的累积好转率虽然超过90%，但8个月的累积好转率更高。因此，我们建议为了提高肺结核的好转率和治愈率，降低复发率，对部分男性、年龄大、痰菌量大、治疗过程中出现肝功能损害和合并糖尿病的患者，应延长化疗强化期和巩固期，总疗程8-12个月疗效更佳。
参考文献
[1] 中华人民共和国卫生部疾病预防控制局，中华人民共和国卫生部医政司，中国疾病预防控制中心.中国结核病防治规划实施工作指南（2008年版）[M].北京：中国协和医科大学出版社，2009：1-138.
[2] 张秋莲，马东弟.某区肺结核患者治疗效果影响因素分析[J].河北医药，2009，（31）：1989-1990.
[3] 刘凤仁，叶临湘，梁享生，等.影响肺结核治疗转归的因素分析[J].中国防痨杂志，2006，（28）：247-249.