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摘 要 目的:探讨QbD在药品产业化过程中的应用。方法:从药品转移和产业化的角度,对质量、成本、交货期等诸要素的研究设计进行分析与探索。对于产品转移过程中存在的诸多问题,提出了各种应对的措施,结果和结论:QbD是cGMP的基本组成部分,是科学的药物开发方法,应在制药企业全面推广。
关键词 QbD 质量 药品转移
中图分类号:TQ46 文献标识码:B 文章编号:1006-1533(2010)07-0320-03
制药业与人们的生活和健康息息相关。药品促进了人类的健康,延长了人类的寿命。由于制药业能明显体现其社会效益和经济效益,它已成为世界各国广泛重视并大力发展的产业。高增长、高科技、高投入、高回报、高竞争、高风险是这一产业的特点。它的发展与技术水平高低息息相关。目前中国制药业与欧美相比还存在很大的差距。中国制药企业的盈利能力远远落后于知名跨国制药公司。或许对于大多数中国制药企业来说,在药品的产业化伊始,就从价格、产品特点、支付、操作能力、技术、新产品上市所需时间、服务质量、产品的可靠性这8个方面开始研究设计,寻求差异化和蓝海战略,力图走出低价血拼的误区。从而实现利润最大化,增强自己的核心竞争力。但是,中国制药企业除极少数专利药品和品牌药品外,产品基本上还没有摆脱低价格竞争的怪阂。
本文引入质量源于设计(quality by design,QbD)的理念,尝试从药品转移产业化的角度,对于质量、成本、交货期等诸要素的研究设计进行分析与探索,并讨论药品转移过程中存在的诸多问题以及如何建立规范化模型,确保药品质量,缩短转移周期,合理定价,从而打造制药企业与众不同的产品梯队。
1 QbD的概念理解
QbD这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH)的08条款中。FDA认为,QbD是cGMP的基本组成部分,是科学的、基于风险的、全面的、主动的药物开发方法,从产品概念到工业化均精心设计,是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。“药物生产不同于其他产品,制药公司的药品被FDA批准生产后,所有工艺未经批准都不能改动。”美国FDA新药质量审批办公室主任MohebNasr博士解释,通常一个新药的专利保护期有10多年,在这期间,尽管科学技术有很大突破,但制药企业几乎都不愿意改进工艺和管理规程,因为这些方面的修改必须向FDA提出申请,既耽误时间,又有风险。而制药企业若在研发和工艺设计阶段对产品的工艺和管理规程设计有充分的认识,有大量实验和数据支持,而不是简单地满足药监法规和检测标准,则该企业可以在一定程度上改进工艺和管理规程设计,而不必重新申报。已退休的世界最大生物制药公司美国Genentech公司质量管理副总裁RonBranning认为,“这对制药企业来说是好事,可以节省20%～50%的成本,但前提是企业要投资作充分的ObD研究。”
常规的QbD模式思路是:首先确认目标(该目标不仅仅指一个具体药物或制剂,而是包括了该药物或制剂的相关物理、化学、生物学等具体指标),在设计理念已确认到位的前提下,全方位收集设计目标的相关信息(包括理论、文献以及试验信息),然后全面考虑后确定生产方案设计,并通过试验等手段确定关键影响因素(Crideal Quality Attributes,CQAs),同时将所有的CQAs与原辅料影响因素和工艺参数相连贯,根据认知和对丁艺的控制程度,逐步建立设计空间(Design Space),最终完成设计并完善整体战略方案,并在药品整个生命周期包括后续的质量提升过程中进行有效管理。应该说,药品质量在这样的模式下才能得到真正的控制。
2 QbD在药品转移进程中的应用与探索
2.1 药品转移进程申的质量设计研究
对于药品质量的控制,必须在药品生产的各个环节中设计或构建,质量设计的重要性就在于使潜在的问题最小化或不发生。在产品转移过程中,要对产品的质量风险作充分的研究和评估,从而确立质量设计的空间,首先须确立3个相关影响因素:生产工艺、设备参数和质量标准。
生产工艺中要找到关键参数并对其进行控制,而关键参数的寻找是基于对生产工艺的充分了解,在研究过程中发现对质量影响较大的工艺参数控制点,在产品转移时必须将所有影响参数列出并从中确定关键参数,以便在大生产中进行控制。以普通固体制剂生产流程为例,制粒的时间、搅拌的功率、物料的温度、筛网的目数、烘温、水分控制、混合时间、压片车速、包衣温度和增重量等都是必不可少的参数。
产品转移中很重要的一个环节是设备的购买和安装。为了使设备能够满足生产的实际需要,在购买设备之前,有经验的技术人员应根据工艺要求对设备方面提出的参数和性能、特殊要求等作全面的评估。以购买烘箱为例,必须考虑的因素有:烘箱类型、尺寸大小、容量、极限温度、控制系统、记录功能、防爆设计等。以上因素的考虑还必须与车间的布局、产品的生产要求相匹配。
质量标准的建立与研究不应仅仅停留在产品的本身和药典规定的本身,它应有更多的延伸和相对宽度,比如在药品转移前,应建立自己对原辅料的内控标准,因为内控标准的制订可以明显减少质量风险,可控因素越多,就越有利于降低风险。
2.2 药品转移进程中的成本设计研究
产品转移过程中,人们往往追求生产工艺的稳定性、统一性、质量的均一性等要素,却忽略了成本的设计研究,利润最大化通常是企业追求的目标,医药企业当然也不例外,为了达到这一目标,就必须在保证质量的基础上进行成本控制。影响成本的因素有直接的,也有间接的,人员、固定设施的合理使用等都是间接降低成本的良好办法。为了实现产品边际效益的更大化。在产品转移到大生产的过程中对成本的控制也是必不可少的。
2.3 药品转移进程中的交货期设计研究
质量、成本、交货期是大生产过程的3个要素,在保证质量、节约成本的同时,及时地为市场提供足够的货源是绝对不可忽略的重要因素。因此交货期也是大生产中不得不考虑的重要因素。影响交货期的因素主要有生产周期、生产安排和安全库存。
产品的生产周期应该根据生产工艺、分析周期和中间体的储存期来确定。在产品转移过程中,可以对生产工艺中的部分工艺参数进行优化,尤其是对生产周期起决定作用的环节,例如湿颗粒的干燥时间,在大生产中设计了干燥时间的研究实验,通过收集颗粒在不同干燥时间的水分数据,总结出颗粒干燥的水分平衡点,达到平衡的时间就定为湿颗粒的干燥时间,这样的实验研究既确定了工艺参数,同时又有利于制定合理的生产周期。
确定了科学合理的生产周期,进行周密科学的生产安排是对人力、物力和财力等各方面资源的最大化利用, 要科学地制定出生产计划,需要充分考虑工序、资源、时间、逻辑关系、规则、技术参数和成本等生产要素。
成品要有安全的库房来储存,产品的储存条件是大生产之前必须考虑和设计的因子。对库存量的大小有所估算,同时,仓储的温度、湿度环境以及特殊的储存条件等因素的合理设计,可避免产品储存的后顾之忧。如果对产品有特殊的要求,那就应对产品的运输过程(如安全的运输条件等)也要进行科学的评估。
2.4 药品转移过程中的常见问题及原因分析
众所周知,每一个产品都有一定的生命周期。随着医药市场竞争的日趋激烈,构建良好的产品梯队,必然能体现制药企业的核心竞争力。如何提高核心竞争力水平?产、研结合,使新产品尽快地走向市场,就成了迫在眉睫的课题。一般来说,在产品转移的过程中,由于长期缺乏规范的转移方案,经常会出现各种各样的问题。
原辅料供应商问题:在新产品研发过程中使用的原辅料的供应商信息,往往是从网上或文献中搜寻所得,不太可能去实地考察。在经过了研发周期(通常是二三年)后,在这些供应商中经常会发生不可控的状况。或者因为无法通过GMP,而导致不能生产;或者因为经营不善,倒闭关门。但最终的结果都是无法使用其原辅料,于是只好另觅他家,这就会产生重新申报注册的问题,不仅延长了转移周期,也增加了额外成本。还有另一种情况,那就是这些供应商并没有经过生产厂家的资质确认。那么,在产品转移中,就必须进行审计,这也会带来新的成本投入。笔者建议,如有可能,在研发过程中尽量考虑选择已通过生产厂家审计的供应商生产的原辅料。
设备问题:很少有厂家会将研发的设备和生产的设备完全统一,所以研发过程中的工艺参数与生产参数不匹配就会带来质量不稳定的问题。生产设备往往无法满足研发工艺的要求,一些参数无法收集;如果增开新的生产模具,就会延长时间,增加投入。
工艺问题:产品转移的过程,究竟是由小样直接转化为大样,即一次性放大到生产量,还是从小样、中样到大样进行分步实施,其实各有利弊,最终还得取决于工艺。若工艺相当成熟,中间参数细致周密,可控性强,那么选择一次性放大至生产量,投入少,转移周期缩短,不需准备中样设备,但有较大的风险(因为没有中间调试的过程)。
分析方法的问题:尽管药品的质量是设计和生产出来的,而不是分析出来的,但质量标准是检验产品转移成功与否的唯一方式,仍然不容忽视。大多数厂家在新产品投产过程中,只注重产品工艺的监控,投人大量的时间和精力,安排了很多人进行现场跟踪,却往往忽视分析方法的转移。事实上,分析方法的每一个过程、每一个细节,都有可能对产品最终质量产生影响。也必须给予足够的重视。
成本的问题:在产品转移过程中,若试生产的产品经检验是符合质量标准的,往往也会有这样的疑惑:它可以出厂销售吗?如果答案是不可以,那前期的投入会非常大,很多企业无法承受,也不愿意承受;如果答案是可以,就会给产品转移的人员带来巨大的压力。他们会尽量延长转移周期,过多地停留在小样阶段。由此看来。成本的问题是一定要在转移之前就考虑清楚的。
认证的问题:产品转移往往会受到药监部门的检查和监督,所以一定要谋定而后动。事前,准备好转移方案;事中,做好一切相关记录;事后,做好验证和跟踪评估。
3 药品转移的流程分析和管理模型探讨
产品转移的过程是一个从无到有的过程,在项目进行过程中,可能出现的异常情况和需要关注的问题会明显多于以往,因此,通常需要企业的多个部门共同协作。一般来说,要重点控制以下方面:
1)产品转移前的准备工作——转移申请、转移方案和相关工艺数据,通常由药物研发部门准备。并提交质量保证部门;产品转移筹备会,即根据转移申请和转移方案进行分工,配备资源,制定投产进度表,包括相关人员、设备仪器、物料采购、工艺方法和质量标准。通常由质量保证部门召开,各相关部门出席。
2)物料采购和供应商审计——对供应商进行资质确认后,采购相关物料。
3)原辅料分析——全项分析,检验结果必须符合法定质量标准和企业内控标准。
4)产品放样——根据转移方案,进行中样和大样的试生产。大生产至少进行3批,成品必须合格,记录所有工艺参数以及中间产品和成品的检验结果。
5)工艺验证和清洁验证——验证后,确定生产SOP、批生产记录和工艺规程;制定生产周期、人工测算和消耗定额;稳定性跟踪和留样分析。
6)市场反馈和售后跟踪——产品召回和不良反应报告。
其实以上的过程就是一个药品转移的管理模型的核心内容,可以称之为PDCA(计划、执行、检查、纠偏)双循环过程,追求的就是在过程中不断完善。
4 结语
质量源于设计。如何根据这一理念进行产、研结合,如何确保产品转移,对于国内大多数制药企业来说还是一个全新的课题。国家药品监督管理部门对这一领域的重视程度也日益提升,正在不断按照cGMP的管理要求严格控制制药企业的规范操作。笔者从流程、工艺、生产管理和成本效益等方面,浅析了药品转移过程中可能出现的问题和原因。希望本文能起到拋砖引玉的作用,为企业打造核心竞争力,实现技术创新,推动市场销售添砖加瓦。
关键词 QbD 质量 药品转移
中图分类号:TQ46 文献标识码:B 文章编号:1006-1533(2010)07-0320-03
制药业与人们的生活和健康息息相关。药品促进了人类的健康,延长了人类的寿命。由于制药业能明显体现其社会效益和经济效益,它已成为世界各国广泛重视并大力发展的产业。高增长、高科技、高投入、高回报、高竞争、高风险是这一产业的特点。它的发展与技术水平高低息息相关。目前中国制药业与欧美相比还存在很大的差距。中国制药企业的盈利能力远远落后于知名跨国制药公司。或许对于大多数中国制药企业来说,在药品的产业化伊始,就从价格、产品特点、支付、操作能力、技术、新产品上市所需时间、服务质量、产品的可靠性这8个方面开始研究设计,寻求差异化和蓝海战略,力图走出低价血拼的误区。从而实现利润最大化,增强自己的核心竞争力。但是,中国制药企业除极少数专利药品和品牌药品外,产品基本上还没有摆脱低价格竞争的怪阂。
本文引入质量源于设计(quality by design,QbD)的理念,尝试从药品转移产业化的角度,对于质量、成本、交货期等诸要素的研究设计进行分析与探索,并讨论药品转移过程中存在的诸多问题以及如何建立规范化模型,确保药品质量,缩短转移周期,合理定价,从而打造制药企业与众不同的产品梯队。
1 QbD的概念理解
QbD这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH)的08条款中。FDA认为,QbD是cGMP的基本组成部分,是科学的、基于风险的、全面的、主动的药物开发方法,从产品概念到工业化均精心设计,是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。“药物生产不同于其他产品,制药公司的药品被FDA批准生产后,所有工艺未经批准都不能改动。”美国FDA新药质量审批办公室主任MohebNasr博士解释,通常一个新药的专利保护期有10多年,在这期间,尽管科学技术有很大突破,但制药企业几乎都不愿意改进工艺和管理规程,因为这些方面的修改必须向FDA提出申请,既耽误时间,又有风险。而制药企业若在研发和工艺设计阶段对产品的工艺和管理规程设计有充分的认识,有大量实验和数据支持,而不是简单地满足药监法规和检测标准,则该企业可以在一定程度上改进工艺和管理规程设计,而不必重新申报。已退休的世界最大生物制药公司美国Genentech公司质量管理副总裁RonBranning认为,“这对制药企业来说是好事,可以节省20%～50%的成本,但前提是企业要投资作充分的ObD研究。”
常规的QbD模式思路是:首先确认目标(该目标不仅仅指一个具体药物或制剂,而是包括了该药物或制剂的相关物理、化学、生物学等具体指标),在设计理念已确认到位的前提下,全方位收集设计目标的相关信息(包括理论、文献以及试验信息),然后全面考虑后确定生产方案设计,并通过试验等手段确定关键影响因素(Crideal Quality Attributes,CQAs),同时将所有的CQAs与原辅料影响因素和工艺参数相连贯,根据认知和对丁艺的控制程度,逐步建立设计空间(Design Space),最终完成设计并完善整体战略方案,并在药品整个生命周期包括后续的质量提升过程中进行有效管理。应该说,药品质量在这样的模式下才能得到真正的控制。
2 QbD在药品转移进程中的应用与探索
2.1 药品转移进程申的质量设计研究
对于药品质量的控制,必须在药品生产的各个环节中设计或构建,质量设计的重要性就在于使潜在的问题最小化或不发生。在产品转移过程中,要对产品的质量风险作充分的研究和评估,从而确立质量设计的空间,首先须确立3个相关影响因素:生产工艺、设备参数和质量标准。
生产工艺中要找到关键参数并对其进行控制,而关键参数的寻找是基于对生产工艺的充分了解,在研究过程中发现对质量影响较大的工艺参数控制点,在产品转移时必须将所有影响参数列出并从中确定关键参数,以便在大生产中进行控制。以普通固体制剂生产流程为例,制粒的时间、搅拌的功率、物料的温度、筛网的目数、烘温、水分控制、混合时间、压片车速、包衣温度和增重量等都是必不可少的参数。
产品转移中很重要的一个环节是设备的购买和安装。为了使设备能够满足生产的实际需要,在购买设备之前,有经验的技术人员应根据工艺要求对设备方面提出的参数和性能、特殊要求等作全面的评估。以购买烘箱为例,必须考虑的因素有:烘箱类型、尺寸大小、容量、极限温度、控制系统、记录功能、防爆设计等。以上因素的考虑还必须与车间的布局、产品的生产要求相匹配。
质量标准的建立与研究不应仅仅停留在产品的本身和药典规定的本身,它应有更多的延伸和相对宽度,比如在药品转移前,应建立自己对原辅料的内控标准,因为内控标准的制订可以明显减少质量风险,可控因素越多,就越有利于降低风险。
2.2 药品转移进程中的成本设计研究
产品转移过程中,人们往往追求生产工艺的稳定性、统一性、质量的均一性等要素,却忽略了成本的设计研究,利润最大化通常是企业追求的目标,医药企业当然也不例外,为了达到这一目标,就必须在保证质量的基础上进行成本控制。影响成本的因素有直接的,也有间接的,人员、固定设施的合理使用等都是间接降低成本的良好办法。为了实现产品边际效益的更大化。在产品转移到大生产的过程中对成本的控制也是必不可少的。
2.3 药品转移进程中的交货期设计研究
质量、成本、交货期是大生产过程的3个要素,在保证质量、节约成本的同时,及时地为市场提供足够的货源是绝对不可忽略的重要因素。因此交货期也是大生产中不得不考虑的重要因素。影响交货期的因素主要有生产周期、生产安排和安全库存。
产品的生产周期应该根据生产工艺、分析周期和中间体的储存期来确定。在产品转移过程中,可以对生产工艺中的部分工艺参数进行优化,尤其是对生产周期起决定作用的环节,例如湿颗粒的干燥时间,在大生产中设计了干燥时间的研究实验,通过收集颗粒在不同干燥时间的水分数据,总结出颗粒干燥的水分平衡点,达到平衡的时间就定为湿颗粒的干燥时间,这样的实验研究既确定了工艺参数,同时又有利于制定合理的生产周期。
确定了科学合理的生产周期,进行周密科学的生产安排是对人力、物力和财力等各方面资源的最大化利用, 要科学地制定出生产计划,需要充分考虑工序、资源、时间、逻辑关系、规则、技术参数和成本等生产要素。
成品要有安全的库房来储存,产品的储存条件是大生产之前必须考虑和设计的因子。对库存量的大小有所估算,同时,仓储的温度、湿度环境以及特殊的储存条件等因素的合理设计,可避免产品储存的后顾之忧。如果对产品有特殊的要求,那就应对产品的运输过程(如安全的运输条件等)也要进行科学的评估。
2.4 药品转移过程中的常见问题及原因分析
众所周知,每一个产品都有一定的生命周期。随着医药市场竞争的日趋激烈,构建良好的产品梯队,必然能体现制药企业的核心竞争力。如何提高核心竞争力水平?产、研结合,使新产品尽快地走向市场,就成了迫在眉睫的课题。一般来说,在产品转移的过程中,由于长期缺乏规范的转移方案,经常会出现各种各样的问题。
原辅料供应商问题:在新产品研发过程中使用的原辅料的供应商信息,往往是从网上或文献中搜寻所得,不太可能去实地考察。在经过了研发周期(通常是二三年)后,在这些供应商中经常会发生不可控的状况。或者因为无法通过GMP,而导致不能生产;或者因为经营不善,倒闭关门。但最终的结果都是无法使用其原辅料,于是只好另觅他家,这就会产生重新申报注册的问题,不仅延长了转移周期,也增加了额外成本。还有另一种情况,那就是这些供应商并没有经过生产厂家的资质确认。那么,在产品转移中,就必须进行审计,这也会带来新的成本投入。笔者建议,如有可能,在研发过程中尽量考虑选择已通过生产厂家审计的供应商生产的原辅料。
设备问题:很少有厂家会将研发的设备和生产的设备完全统一,所以研发过程中的工艺参数与生产参数不匹配就会带来质量不稳定的问题。生产设备往往无法满足研发工艺的要求,一些参数无法收集;如果增开新的生产模具,就会延长时间,增加投入。
工艺问题:产品转移的过程,究竟是由小样直接转化为大样,即一次性放大到生产量,还是从小样、中样到大样进行分步实施,其实各有利弊,最终还得取决于工艺。若工艺相当成熟,中间参数细致周密,可控性强,那么选择一次性放大至生产量,投入少,转移周期缩短,不需准备中样设备,但有较大的风险(因为没有中间调试的过程)。
分析方法的问题:尽管药品的质量是设计和生产出来的,而不是分析出来的,但质量标准是检验产品转移成功与否的唯一方式,仍然不容忽视。大多数厂家在新产品投产过程中,只注重产品工艺的监控,投人大量的时间和精力,安排了很多人进行现场跟踪,却往往忽视分析方法的转移。事实上,分析方法的每一个过程、每一个细节,都有可能对产品最终质量产生影响。也必须给予足够的重视。
成本的问题:在产品转移过程中,若试生产的产品经检验是符合质量标准的,往往也会有这样的疑惑:它可以出厂销售吗?如果答案是不可以,那前期的投入会非常大,很多企业无法承受,也不愿意承受;如果答案是可以,就会给产品转移的人员带来巨大的压力。他们会尽量延长转移周期,过多地停留在小样阶段。由此看来。成本的问题是一定要在转移之前就考虑清楚的。
认证的问题:产品转移往往会受到药监部门的检查和监督,所以一定要谋定而后动。事前,准备好转移方案;事中,做好一切相关记录;事后,做好验证和跟踪评估。
3 药品转移的流程分析和管理模型探讨
产品转移的过程是一个从无到有的过程,在项目进行过程中,可能出现的异常情况和需要关注的问题会明显多于以往,因此,通常需要企业的多个部门共同协作。一般来说,要重点控制以下方面:
1)产品转移前的准备工作——转移申请、转移方案和相关工艺数据,通常由药物研发部门准备。并提交质量保证部门;产品转移筹备会,即根据转移申请和转移方案进行分工,配备资源,制定投产进度表,包括相关人员、设备仪器、物料采购、工艺方法和质量标准。通常由质量保证部门召开,各相关部门出席。
2)物料采购和供应商审计——对供应商进行资质确认后,采购相关物料。
3)原辅料分析——全项分析,检验结果必须符合法定质量标准和企业内控标准。
4)产品放样——根据转移方案,进行中样和大样的试生产。大生产至少进行3批,成品必须合格,记录所有工艺参数以及中间产品和成品的检验结果。
5)工艺验证和清洁验证——验证后,确定生产SOP、批生产记录和工艺规程;制定生产周期、人工测算和消耗定额;稳定性跟踪和留样分析。
6)市场反馈和售后跟踪——产品召回和不良反应报告。
其实以上的过程就是一个药品转移的管理模型的核心内容,可以称之为PDCA(计划、执行、检查、纠偏)双循环过程,追求的就是在过程中不断完善。
4 结语
质量源于设计。如何根据这一理念进行产、研结合,如何确保产品转移,对于国内大多数制药企业来说还是一个全新的课题。国家药品监督管理部门对这一领域的重视程度也日益提升,正在不断按照cGMP的管理要求严格控制制药企业的规范操作。笔者从流程、工艺、生产管理和成本效益等方面,浅析了药品转移过程中可能出现的问题和原因。希望本文能起到拋砖引玉的作用,为企业打造核心竞争力,实现技术创新,推动市场销售添砖加瓦。