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摘 要：目的采用ABCD3-I评分法对短暂性脑缺血发作（TIA）作系统评估，探讨负荷剂量氯吡格雷治疗TIA的疗效。方法收集在医院治疗的106例TIA为首发症状的患者，均于发病后48h内行危险因素评估、磁共振成像（MRI）、磁共振弥散加权成像（DWI）、磁共振血管成像（MRA）检查，按ABCD3-I评分法分为低危组、中危组、高危组，常规组给予氯吡格雷75mg/d；负荷组给予氯吡格雷首剂300mg，之后75mg/d。观察7d内各组缺血性卒中的发生率。结果ABCD3-I评分的低危组（0～3分）、中危组（4～7分）、高危组（8～13分）7d内卒中发生率常规组为0、33.3%、50.0%，负荷组为0%、5.6%、12.5%，低危组差异无统计学意义，中高危组缺血性卒中发生率差异有统计学意义（P<0.01）。结论在ABCD3-I评分中高危组中，负荷剂量氯吡格雷可能较常规剂量预防缺血性卒中更具优势。
关键词：TIA；ABCD3-I评分；氯吡格雷；负荷剂量
短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack， TIA）是脑、视网膜局灶性缺血所致的、未伴发急性脑梗死的短暂性神经功能障碍[1]，该定义采用组织标准而非时间标准，承认TIA是一个病理生理学实体，为常见的缺血性脑血管病之一。TIA患者早期发生缺血性卒中的风险很高，7d内的卒中风险为4%-10%，90d内的卒中风险为8%-12%[2-3]，因此TIA患者应接受紧急评估并及时积极治疗。目前国际最新的TIA分层工具为ABCD3-I评分系统，即在ABCD3评分基础上增加了影像学颈动脉狭窄及DWI成像，因此能更有效及客观地预测TIA患者的早期缺血性卒中风险[4-6]。研究显示氯吡格雷在脑梗死的二级预防中的疗效优于阿司匹林，且负荷剂量与氯吡格雷抑制血小板聚集的作用达峰时间有关[7]。本研究采用国际最新的ABCD3-I评分系统对TIA患者进行危险分层，评价负荷剂量与常规剂量氯吡格雷治疗在不同亚组患者中的有效性和安全性。
1临床资料
1.1一般资料
病例来源为2012年7月至2013年12月日照市莒县人民医院神经内科病房住院患者。收集患者的一般资料：包括年龄、性别、主诉、现病史、影像学资料等。所有研究对象均签署知情同意书，本研究通过医学伦理委员会批准。106例患者随机分为负荷组50例，常规组56例，其中低危组40例，中危组36例，高危组30例，随机双盲分入两组中，低危常规组22例、负荷组18例，中危常规组18例、负荷组18例，高危常规组14例、负荷组16例。106例患者中男性56例，女性50例，年龄最大者82岁，最小者35岁，平均年龄（57.23±11.45）岁，两组患者经均衡性检验，在年龄、性别及既往史中差异均无统计学意义。本研究经医院伦理委员会批准，患者对治疗及病情均知情同意，并签署知情同意书。
1.2入选标准
（1）突然发生的神经功能缺损，症状和体征在24小时内完全消失；（2）颅脑CT或MRI检查证实无出血、占位及可以解释症状的定位责任病灶[8]；（3）脑梗死的诊断符合第四届脑血管病学术会议通过的诊断标准[9]；（4）签署知情同意、配合检查的患者。
1.3排除标准
（1）症状持续时间>24h；（2）DWI显示新发梗死灶并与本次发病相关；（3）颅脑CT或MRI检查证实为颅内出血、感染、占位等；（4）确诊为其他疾病的低血糖、晕厥、局灶性癫痫、美尼尔病、阿斯综合症等发作性疾病；（5）未行颅脑MRA、DWI等检查的临床资料不完整者；（6）明确有心肌梗死、房颤、心脏瓣膜病、先天性心脏病、左心房粘液瘤、心脏手术等病史者；（7）入院前7d内使用或正规律口服抗凝剂、氯吡格雷或影响血小板功能的药物者；（8）活动性溃疡或近期内脏出血者；（9）合并凝血功能障碍、出凝血等血液系统疾病，血小板数目<80×109/L；（10）近期手术、创伤或计划近期大手术；（11）严重全身性疾病（严重心肺、肝肾疾病或恶性肿瘤）；（12）严重高血压患者，收缩压>180mm Hg，舒张压>110mm Hg；（13）妊娠或哺乳妇女；（14）不能耐受或有氯吡格雷过敏史；（15）严重影响药物吸收的胃肠疾患或不能口服药物者。
1.4评分标准
按照缺血性卒中风险程度分级，ABCD3-I评分0～3分为低危组，4～7分为中危组，8～13分为高危组，评分标准见表1。
1.5影像学检查
所有患者均在发病48h内完成头颅核磁检查，包括MRI+MRA及DWI，DWI上发现局灶性高信号且为非责任病灶即DWI异常。MRA监测颅内外血管，重点检测并记录病侧颈内动脉狭窄率，狭窄率（%）=（1-颈动脉最窄处血流宽度/狭窄病变远端正常颈动脉内径）×100%。轻度狭窄：<30%，中度狭窄：30%～69%，重度狭窄：≥70%。存在多处狭窄者，狭窄程度按最严重处计算。
1.6治疗方案
所有患者入院后均给予他汀类药物及可控制危险因素治疗，负荷组予氯吡格雷（首剂300mg，之后75mg/d），常规组予氯吡格雷75mg/d。氯吡格雷为杭州赛诺菲圣德拉保民生制药有限公司商用产品，批号：国药准字J20080090，规格75mg/片。避免使用其他抗栓剂、抗凝药及抗血小板药物。按ABCD3-I评分，比较低危、中危、高危组中负荷组与常规组之间7d内缺血性卒中的发生率。
1.7安全性判断
（1）用药前和用药后分别检测血、尿常规，肝、肾功能，凝血4项；（2）观察用药期间的不良反应；（3）观察是否出现消化道、牙龈、皮肤粘膜出血和脑梗死、脑血管破裂事件。
1.8统计学方法
采用统计软件SPSS 17.0对数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差 表示，两独立样本的计量资料采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。 2、结果
2.1ABCD3-I评分与继发卒中的关系：
TIA后7d内低危常规组、低危负荷组无1例发生卒中；中危常规组发生6例（20.0%），中危负荷组发生2例（10.0%），两组间比较差异有统计学意义（P<0.01）；高危常规组发生7例（50.0%），高危负荷组发生3例（18.8%），两组差异有统计学意义（P<0.01）。
2.2常规、负荷剂量治疗不良反应情况：
常规组、负荷组均发生1例恶心、泛酸消化道不良反应，二者无统计学意义（P>0.05）。各组治疗期间未见明显出血倾向患者，患者肝肾功能均正常。
3、讨论
TIA通常被认为是脑梗死的超级预警信号，首次TIA或脑梗死后短期内再发脑梗死的危险比心血管事件的危险要高，这已得到越来越多的临床证实。据报道TIA在发病最初7天的脑梗死组发病率可达10%以上[10]，直接威胁到广大患者的生命健康，不容忽视。最新的ABCD3-I评分系统的提出[4-6]，能更有效地预测缺血性卒中的发生风险，突破了既往仅依据年龄、血压、临床症状等指标的局限性，增加了影像学评估，使得对TIA后缺血性卒中的预测更加客观，亦为早期药物或介入等手段的干预提供强有力的证据。
TIA病因目前尚不完全清楚，但目前认为微栓塞、脑血管痉挛、血液成分及血流动力学改变等与TIA的发生有密切关系，尤其微栓塞学说更具有重要地位。应用抗血小板法预防和治疗TIA发作早已得到公认。阿司匹林和氯吡格雷是抗血小板药物中应用广泛、临床验证较多的药物，二者作用机制不同，但耐受性相近，对于TIA的治疗及预防都有一定的临床效果。阿司匹林通过抑制环氧化酶，从而阻止血栓素A2的合成，起到预防血栓的作用，为目前临床应用最广，且得到最多临床研究证实的药物；氯吡格雷是通过选择性的阻断二磷酸腺苷受体而抑制血小板活性，为新型安全高效的抗血小板药物。药理学研究显示常规剂量氯吡格雷（ 75mg/d）抑制血小板聚集的作用需7d才能达到高峰，而负荷剂量氯吡格雷（首次300mg，以后75mg/d）在3h内即可达到抗血小板活性高峰。因此，早期应用负荷剂量氯吡格雷理论上可通过减少卒中进展或卒中复发，从而达到更优治疗急性脑梗死的目的。基于氯吡格雷药效动力学、TIA早期高复发的特点，氯吡格雷应使用首剂负荷量。
本研究结果显示低危常规组、负荷组7d内卒中发生风险差异无统计学意义；中高危常规组、负荷组7d内卒中发生风险差异有统计学意义。说明负荷剂量氯吡格雷能有效降低ABCD3-I评分中高危组TIA患者再发卒中风险。但因研究时间短，病例数有限，尚需扩大病例资料，以获得更广泛的临床验证。
参考文献；
[1]Easton JD，Saver JL，Albers GW，et al.Definition and evaluation of transient ischemic attack：a scientific statement for healthcare professionals from the American Stroke Association Stroke Council；Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia；Council on Cardiovascular Radioligy and Intervention；Council on Cardiovascular Nursing，and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Diserse.The American Academy of Neurology affirms the value of this statement as an educations tool for statement as an educational tool for neurologists[J].Stroke，2009，40（6）：2276-2293.
[2]Giles MF，Rothwell PM. Risk of stroke early after transient ischaemic attack： a systematic review and meta-analysis[J].Lancel Neurol，2007，6：1063-1072.
[3]Rothwell PM，Giles MF，Flossmann E，et al.A simple score（ABCD） to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack[J].Lancet，2005，366：29-36.
[4]MERWICK A， ALBERS G W， AMARENCO P， et al. Addition of brain and carotid imaging to zhe ABCD2 score to identify patients
at early risk of stroke after transient ischaemic attack： a multicentre observational study[J]. Lancet Neurol， 2010， 9（11）： 1060-1069.
[5]BEAL E. Stroke： Imaging improves the predictive utility of ABCD2[J]. Nat Rev Neurol， 2010， 6（5）： 644.
[6]CALVET D， TOUZE E， OPPENHEIM C， et al. DWI lesions and TIA etiology improve the prediction of stroke after TIA[J]. Stroke，
2009， 40（1）： 187-192.
[7]朱富新.不同剂量氯吡格雷抑制血小板聚集功能时效分析[J].中国煤炭工业医学杂志，2007，10（9）：1035-1036.
[8]中华医学会神经科分会。各类脑血管病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29：279.
[9]短暂性脑缺血发作中国专家共识组.短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版（2011年）2011[J].中华内科杂志，2011，50：530-533.
[10]李军民.氯吡格雷等联合治疗短暂脑缺血发作的临床观察[J].中国实用神经疾病杂志，2008，11（1）：112-113.
关键词：TIA；ABCD3-I评分；氯吡格雷；负荷剂量
短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack， TIA）是脑、视网膜局灶性缺血所致的、未伴发急性脑梗死的短暂性神经功能障碍[1]，该定义采用组织标准而非时间标准，承认TIA是一个病理生理学实体，为常见的缺血性脑血管病之一。TIA患者早期发生缺血性卒中的风险很高，7d内的卒中风险为4%-10%，90d内的卒中风险为8%-12%[2-3]，因此TIA患者应接受紧急评估并及时积极治疗。目前国际最新的TIA分层工具为ABCD3-I评分系统，即在ABCD3评分基础上增加了影像学颈动脉狭窄及DWI成像，因此能更有效及客观地预测TIA患者的早期缺血性卒中风险[4-6]。研究显示氯吡格雷在脑梗死的二级预防中的疗效优于阿司匹林，且负荷剂量与氯吡格雷抑制血小板聚集的作用达峰时间有关[7]。本研究采用国际最新的ABCD3-I评分系统对TIA患者进行危险分层，评价负荷剂量与常规剂量氯吡格雷治疗在不同亚组患者中的有效性和安全性。
1临床资料
1.1一般资料
病例来源为2012年7月至2013年12月日照市莒县人民医院神经内科病房住院患者。收集患者的一般资料：包括年龄、性别、主诉、现病史、影像学资料等。所有研究对象均签署知情同意书，本研究通过医学伦理委员会批准。106例患者随机分为负荷组50例，常规组56例，其中低危组40例，中危组36例，高危组30例，随机双盲分入两组中，低危常规组22例、负荷组18例，中危常规组18例、负荷组18例，高危常规组14例、负荷组16例。106例患者中男性56例，女性50例，年龄最大者82岁，最小者35岁，平均年龄（57.23±11.45）岁，两组患者经均衡性检验，在年龄、性别及既往史中差异均无统计学意义。本研究经医院伦理委员会批准，患者对治疗及病情均知情同意，并签署知情同意书。
1.2入选标准
（1）突然发生的神经功能缺损，症状和体征在24小时内完全消失；（2）颅脑CT或MRI检查证实无出血、占位及可以解释症状的定位责任病灶[8]；（3）脑梗死的诊断符合第四届脑血管病学术会议通过的诊断标准[9]；（4）签署知情同意、配合检查的患者。
1.3排除标准
（1）症状持续时间>24h；（2）DWI显示新发梗死灶并与本次发病相关；（3）颅脑CT或MRI检查证实为颅内出血、感染、占位等；（4）确诊为其他疾病的低血糖、晕厥、局灶性癫痫、美尼尔病、阿斯综合症等发作性疾病；（5）未行颅脑MRA、DWI等检查的临床资料不完整者；（6）明确有心肌梗死、房颤、心脏瓣膜病、先天性心脏病、左心房粘液瘤、心脏手术等病史者；（7）入院前7d内使用或正规律口服抗凝剂、氯吡格雷或影响血小板功能的药物者；（8）活动性溃疡或近期内脏出血者；（9）合并凝血功能障碍、出凝血等血液系统疾病，血小板数目<80×109/L；（10）近期手术、创伤或计划近期大手术；（11）严重全身性疾病（严重心肺、肝肾疾病或恶性肿瘤）；（12）严重高血压患者，收缩压>180mm Hg，舒张压>110mm Hg；（13）妊娠或哺乳妇女；（14）不能耐受或有氯吡格雷过敏史；（15）严重影响药物吸收的胃肠疾患或不能口服药物者。
1.4评分标准
按照缺血性卒中风险程度分级，ABCD3-I评分0～3分为低危组，4～7分为中危组，8～13分为高危组，评分标准见表1。
1.5影像学检查
所有患者均在发病48h内完成头颅核磁检查，包括MRI+MRA及DWI，DWI上发现局灶性高信号且为非责任病灶即DWI异常。MRA监测颅内外血管，重点检测并记录病侧颈内动脉狭窄率，狭窄率（%）=（1-颈动脉最窄处血流宽度/狭窄病变远端正常颈动脉内径）×100%。轻度狭窄：<30%，中度狭窄：30%～69%，重度狭窄：≥70%。存在多处狭窄者，狭窄程度按最严重处计算。
1.6治疗方案
所有患者入院后均给予他汀类药物及可控制危险因素治疗，负荷组予氯吡格雷（首剂300mg，之后75mg/d），常规组予氯吡格雷75mg/d。氯吡格雷为杭州赛诺菲圣德拉保民生制药有限公司商用产品，批号：国药准字J20080090，规格75mg/片。避免使用其他抗栓剂、抗凝药及抗血小板药物。按ABCD3-I评分，比较低危、中危、高危组中负荷组与常规组之间7d内缺血性卒中的发生率。
1.7安全性判断
（1）用药前和用药后分别检测血、尿常规，肝、肾功能，凝血4项；（2）观察用药期间的不良反应；（3）观察是否出现消化道、牙龈、皮肤粘膜出血和脑梗死、脑血管破裂事件。
1.8统计学方法
采用统计软件SPSS 17.0对数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差 表示，两独立样本的计量资料采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。 2、结果
2.1ABCD3-I评分与继发卒中的关系：
TIA后7d内低危常规组、低危负荷组无1例发生卒中；中危常规组发生6例（20.0%），中危负荷组发生2例（10.0%），两组间比较差异有统计学意义（P<0.01）；高危常规组发生7例（50.0%），高危负荷组发生3例（18.8%），两组差异有统计学意义（P<0.01）。
2.2常规、负荷剂量治疗不良反应情况：
常规组、负荷组均发生1例恶心、泛酸消化道不良反应，二者无统计学意义（P>0.05）。各组治疗期间未见明显出血倾向患者，患者肝肾功能均正常。
3、讨论
TIA通常被认为是脑梗死的超级预警信号，首次TIA或脑梗死后短期内再发脑梗死的危险比心血管事件的危险要高，这已得到越来越多的临床证实。据报道TIA在发病最初7天的脑梗死组发病率可达10%以上[10]，直接威胁到广大患者的生命健康，不容忽视。最新的ABCD3-I评分系统的提出[4-6]，能更有效地预测缺血性卒中的发生风险，突破了既往仅依据年龄、血压、临床症状等指标的局限性，增加了影像学评估，使得对TIA后缺血性卒中的预测更加客观，亦为早期药物或介入等手段的干预提供强有力的证据。
TIA病因目前尚不完全清楚，但目前认为微栓塞、脑血管痉挛、血液成分及血流动力学改变等与TIA的发生有密切关系，尤其微栓塞学说更具有重要地位。应用抗血小板法预防和治疗TIA发作早已得到公认。阿司匹林和氯吡格雷是抗血小板药物中应用广泛、临床验证较多的药物，二者作用机制不同，但耐受性相近，对于TIA的治疗及预防都有一定的临床效果。阿司匹林通过抑制环氧化酶，从而阻止血栓素A2的合成，起到预防血栓的作用，为目前临床应用最广，且得到最多临床研究证实的药物；氯吡格雷是通过选择性的阻断二磷酸腺苷受体而抑制血小板活性，为新型安全高效的抗血小板药物。药理学研究显示常规剂量氯吡格雷（ 75mg/d）抑制血小板聚集的作用需7d才能达到高峰，而负荷剂量氯吡格雷（首次300mg，以后75mg/d）在3h内即可达到抗血小板活性高峰。因此，早期应用负荷剂量氯吡格雷理论上可通过减少卒中进展或卒中复发，从而达到更优治疗急性脑梗死的目的。基于氯吡格雷药效动力学、TIA早期高复发的特点，氯吡格雷应使用首剂负荷量。
本研究结果显示低危常规组、负荷组7d内卒中发生风险差异无统计学意义；中高危常规组、负荷组7d内卒中发生风险差异有统计学意义。说明负荷剂量氯吡格雷能有效降低ABCD3-I评分中高危组TIA患者再发卒中风险。但因研究时间短，病例数有限，尚需扩大病例资料，以获得更广泛的临床验证。
参考文献；
[1]Easton JD，Saver JL，Albers GW，et al.Definition and evaluation of transient ischemic attack：a scientific statement for healthcare professionals from the American Stroke Association Stroke Council；Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia；Council on Cardiovascular Radioligy and Intervention；Council on Cardiovascular Nursing，and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Diserse.The American Academy of Neurology affirms the value of this statement as an educations tool for statement as an educational tool for neurologists[J].Stroke，2009，40（6）：2276-2293.
[2]Giles MF，Rothwell PM. Risk of stroke early after transient ischaemic attack： a systematic review and meta-analysis[J].Lancel Neurol，2007，6：1063-1072.
[3]Rothwell PM，Giles MF，Flossmann E，et al.A simple score（ABCD） to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack[J].Lancet，2005，366：29-36.
[4]MERWICK A， ALBERS G W， AMARENCO P， et al. Addition of brain and carotid imaging to zhe ABCD2 score to identify patients
at early risk of stroke after transient ischaemic attack： a multicentre observational study[J]. Lancet Neurol， 2010， 9（11）： 1060-1069.
[5]BEAL E. Stroke： Imaging improves the predictive utility of ABCD2[J]. Nat Rev Neurol， 2010， 6（5）： 644.
[6]CALVET D， TOUZE E， OPPENHEIM C， et al. DWI lesions and TIA etiology improve the prediction of stroke after TIA[J]. Stroke，
2009， 40（1）： 187-192.
[7]朱富新.不同剂量氯吡格雷抑制血小板聚集功能时效分析[J].中国煤炭工业医学杂志，2007，10（9）：1035-1036.
[8]中华医学会神经科分会。各类脑血管病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29：279.
[9]短暂性脑缺血发作中国专家共识组.短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版（2011年）2011[J].中华内科杂志，2011，50：530-533.
[10]李军民.氯吡格雷等联合治疗短暂脑缺血发作的临床观察[J].中国实用神经疾病杂志，2008，11（1）：112-113.