【摘 要】
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研究背景：WWOX是已明确的抑癌分子,其可通过WW结构域来激活抑癌基因P53和P73,参与调控肿瘤坏死因子、放化疗引起的细胞凋亡和周期阻滞；或直接结合c-jun、erbB4及MDM2等原癌基因,抑制它们的致癌活性.WWOX还参与机体对DNA损伤的修复过程和调控NFκB1等介导的炎症反应及体内抗氧化损伤反应.WWOX在肺癌组织中存在表达缺失现象,该基因敲除动物的肿瘤发生率增高了5倍,且癌症发生时间明
【机 构】
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510182 广州,广州医科大学化学致癌研究所,呼吸疾病国家重点实验室 215123苏州,苏州大学
【出 处】
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全国肿瘤病因学和肿瘤流行病学学术会议
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研究背景：WWOX是已明确的抑癌分子,其可通过WW结构域来激活抑癌基因P53和P73,参与调控肿瘤坏死因子、放化疗引起的细胞凋亡和周期阻滞；或直接结合c-jun、erbB4及MDM2等原癌基因,抑制它们的致癌活性.WWOX还参与机体对DNA损伤的修复过程和调控NFκB1等介导的炎症反应及体内抗氧化损伤反应.WWOX在肺癌组织中存在表达缺失现象,该基因敲除动物的肿瘤发生率增高了5倍,且癌症发生时间明显提前.生物信息学分析显示在WWOX基因上存在多个具潜在功能性的单核苷酸多态和拷贝数变异,推测这些遗传变异可影响该基因的功能,从而与我国人群肺癌发病相关.目的：研究WWOX基因常见的潜在功能性的单核苷酸多态(SNP)和拷贝数变异(CNV)与我国人群肺癌发病的关联.方法：应用病例对照研究方法,采用Taqman技术检测广州地区1056对肺癌病例与正常对照WWOX基因启动子区、外显子区及3-UTR区5个SNPs (rs10220974C＞T、rs3764340C＞G、rs 12918952G＞A、rs383362G＞T和rs12828G＞A)和1个CNV (CNV-67048)的基因型,应用SAS9.13软件分析上述遗传变异与肺癌发病的关联,并进一步在苏州人群中(503例肺癌,623例对照)验证阳性关联位点；采用功能学实验分析CNV-67048基因型与表型的关联,探讨上述遗传变异的分子生物学实质.结果：广州人群研究结果显示,rs3764340C＞G多态、rs383362G＞T多态和CNV-67048变异与肺癌发病有显著关联(累加模型P值依次为0.047、0.009和2.00×10-4),rs10220974C＞T、rs12918952G＞A和rs12828G＞A多态与肺癌的发病关联不显著；苏州人群研究结果进一步验证了上述阳性关联结果；合并两人群分析发现,rs3764340G与rs383362T变异基因型能显著增加我国人群肺癌发病风险(rs3764340GC/GG vs.CC：OR=1.35,95％CI=1.11-1.65； rs383362TG/TTvs.GG： OR=1.33, 95％CI=1.14-1.5),且"G-T"单体型与肺癌的发病关联强度最高(OR=2.20； 95％ CI=1.43-3.37).CNV-67048缺失基因型亦可显著增加肺癌发病风险(1/0-copy vs.2-copy： OR=1.40； 95％CI=1.20-1.63).功能实验表明CNV-67048基因型为缺失型的肺癌组织,其发生WWOX外显子6-8缺失的概率也显著增加(P=0.021),其WWOX基因的表达水平也显著低于2-copy基因型组织(P＜0.05).此外,连锁不平衡分析还发现CNV-67048与rs3764340C＞G还存在适度的连锁关系((D=0.581,r2=0.138).结论：WWOX基因单核苷酸多态rs3764340C＞G、rs383362G＞T和拷贝数变异CNV-67048与我国人群肺癌发病有显著关联,可作为预测我国人群肺癌发病风险的一个潜在的易感标志物.
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