目的 研究甲基苯丙胺诱发行为敏化大鼠前额叶皮质(PFC)基因组组蛋白乙酰化修饰、基因表达的变化,以及组蛋白乙酰化修饰调控酶的动态变化,以加深对药物成瘾的表观遗传学调控机制的理解.方法 采用mRNA表达谱芯片和组蛋白修饰谱芯片研究mRNA差异表达及组蛋白修饰的改变,采用RT-qPCR和CHIP-qPCR进行验证,采用RT-qPCR、酶活性分析等方法检测组蛋白乙酰化修饰调控酶的变化.结果 mRNA表达谱芯片筛选显示,在甲基苯丙胺处理各阶段大鼠PFC共505个基因出现mRNA差异表达；基因功能主要定位于金属离子结合相关分子、调节转录分子、染色质重塑与DNA结合相关分子、细胞表面受体信号转导分子、质膜相关分子、参与神经系统发育分子、细胞凋亡相关分子和癌症相关分子等七类.组蛋白修饰谱芯片筛选显示主要变化位点为组蛋白乙酰化,2491个基因启动子位点H3乙酰化改变,5551个基因启动子位点H4乙酰化改变；而H3甲基化修饰几乎不改变,表明在甲基苯丙胺诱发的行为敏化模型中,主要是组蛋白乙酰化参与转录调控.mR-NA表达芯片中mRNA表达增加基因明显多于减少基因,而组蛋白修饰谱中H3和H4乙酰化修饰程度也在给与甲基苯丙胺后显著增加,提示组蛋白乙酰化修饰的增加介导基因转录的活化.经验证,在甲基苯丙胺诱发行为敏化各阶段(单次给药、形成期、戒断期、激发期),Anp32a和Pou3f2组蛋白修饰与mRNA表达变化较一致,提示这两个分子的转录主要受组蛋白乙酰化调控.另外,PFC的组蛋白乙酰化修饰调控酶也在行为敏化各阶段呈现复杂的动态变化,组蛋白去乙酰化酶HDAC1、2(属于Ⅰ型HDAC)的mRNA含量主要在甲基苯丙胺急性给药以及形成期慢性给药后下降,HDAC4、5(属于Ⅱ型HDAC)则主要是在戒断(转化期)和激发后下降,而HDAC活性的变化是长期给药后降低,戒断和激发后显著增加；CBP(一种组蛋白乙酰转移酶)在激发后mRNA表达量下降.结论 在甲基苯丙胺诱发的行为敏化模型中,大鼠PFC的基因组整体组蛋白乙酰化水平增加并介导下游基因的开放表达；而在转录上游,甲基苯丙胺通过调控CBP和HDAC的mRNA表达和活性而动态调控组蛋白乙酰化水平,这些结果提示PFC的组蛋白乙酰化修饰可能在甲基苯丙胺成瘾中发挥重要作用.