【摘 要】
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原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率持续高居不下且逐渐升高,原发性肝癌具有早期难发现、进展快及预后极差的特点,严重威胁着人们的身体健康及生命。单核苷酸多态性（SNP）是指染色体上的单个核苷酸发生改变引起基因组序列多态性现象,这些变化包括缺失、插入和置换等,通常这些表现为某一个碱基的变化。SNP不仅仅具有遗传标记作用,还能调控基因表达,进而影响某个体对疾病的易感性及患者的预后。已
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原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率持续高居不下且逐渐升高,原发性肝癌具有早期难发现、进展快及预后极差的特点,严重威胁着人们的身体健康及生命。单核苷酸多态性（SNP）是指染色体上的单个核苷酸发生改变引起基因组序列多态性现象,这些变化包括缺失、插入和置换等,通常这些表现为某一个碱基的变化。SNP不仅仅具有遗传标记作用,还能调控基因表达,进而影响某个体对疾病的易感性及患者的预后。已有研究表明,编码基因区域的SNP与包括肝癌在内的多种恶性肿瘤相关,在肝癌的发生、发展和转移的过程中均有SNP参与。核糖体蛋白S6激酶基因（RPS6KA2）是位于染色体上6q27区域的一种蛋白编码基因,其位于D6S264到D6S297之间,其表达产物也被称为RSK3。RSK3是ERK信号通路的信号接受因子,被激活以后进入细胞核中通过影响有丝分裂过程而发挥其促进细胞增殖的作用。RSK3及RPS6KA2基因多态性与多种肿瘤细胞的增殖、存活及转移相关。研究目的:本研究筛选了 RPS6KA2基因的4个SNP位点作为研究对象,寻找与原发性肝癌患者预后具有相关性的SNP位点,探索SNP位点与临床因素联合对患者预后的影响。为临床制定个体化治疗方案治疗原发性肝癌及预测预后提供理论依据。材料和方法:选取381例确诊为原发性肝癌患者,收集每位患者血液样本及临床资料,并随访患者的预后情况。选取RPS6KA2基因的4个潜在功能性SNP位点,即 rs1070946、rs1819333、rs845671 及 rs9366065。利用 KURABO 全血提取试剂盒及DNA纯化仪提取患者血液中的DNA,并进行基因分型,然后采用多因素Cox回归分析、Kaplan-Meier生存分析和Log-rank检验等统计学方法分析临床因素及SNPs与原发性肝癌患者预后状况的关系。结果:1、年龄达到60岁及以上的患者死亡风险显著降低（HR=0.738;95%CI:0.556-0.980P=0.036）;汉族患者的死亡风险比朝鲜族患者降低了 38.5%（HR=0.615;95%CI:0.449-0.842 P=0.002）;既往患有乙型肝炎病毒感染的患者死亡风险降低了42%（HR=0.580;95%CI:0.410-0.820P=0.002）,而既往患有丙型肝炎病毒感染的患者死亡风险降低了 33.7%（HR=0.663;95%CI:0.468-0.941P=0.021）;患者临床肿瘤分期达到Ⅲ+Ⅳ期的死亡风险比Ⅰ+Ⅱ期的患者显著增加了 78.9%（HR=1.789;95%CI:1.213-2.638 P=0.003）;巨大肝癌患者的死亡风险是微小肝癌患者的6.027倍（HR=6.027;95%CI:3.455-10.514 P＜0.001）;接受了 TACE 治疗的患者的死亡风险降低了 43.5%（HR=0.565;95%CI:0.422-0.757 P＜0.001）;肿瘤细胞已经发生远处转移的患者的死亡风险是未发生远处转移的患者的1.355倍（HR=1.355;95%CI:0.998-1.839P=0.047）。2、RPS6KA2 基因上功能性 SNP rs9366065 位点与 PLC患者预后显著相关,携带rs9366065突变纯合型（CC）患者与野生纯合型（TT）相比可显著减少患者的生存时间和增加患者的死亡风险（HR=1.827;95%CI:1.221-2.735P-0.003）,且 Recessive 模型患者的死亡风险显著增高（HR=1.921;95%CI:1.325-2.784P=0.001）,尤其是在合并年龄、肿瘤分期、肿瘤大小及TACE治疗的患者中,其预测预后的意义更加显著。结论:本研究是首次发现RPS6KA2基因SNP位点rs9366065与原发性肝癌患者与有显著相关性,其突变型C等位基因呈隐性遗传,且结合临床特征后可更准确的预测患者预后。
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