金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一种常见革兰氏阳性人类共生菌,但金黄色葡萄球菌的深度入侵性感染已经成为了一个日益严重的临床问题。巨噬细胞作为哺乳动物机体对抗外来微生物入侵的第一道防线,巨噬细胞能否介导有效的宿主免疫反应对于其是否能对抗感染至关重要。尽管巨噬细胞是一种在免疫过程中扮演多种角色的多能性细胞,其在深度入侵性的金黄色葡萄球菌感染过程中,尤其在肝脏感染过程中的作用,并没有被完全阐明。机制方面,当入侵的金黄色葡萄球菌最初与巨噬细胞遭遇时,会通过其膜表面受体,尤其是toll样受体2(TLR2),诱发巨噬细胞的聚集和炎性反应。巨噬细胞的激活可以分为促炎性的M1型极化和免疫调节性的M2型极化,对于巨噬细胞在TLR2介导下的极化的调控机制,还缺乏进一步的研究。利用小鼠血液感染模型,我们发现了金黄色葡萄球菌感染过程中巨噬细胞在肝脏特定的聚集模式和其在T细胞反应中的关键角色:巨噬细胞会在肝脏中形成大量单独成团呈散在分布的炎性细胞集落。在这些集落内,巨噬细胞与T细胞呈现共定位,并且为T细胞的浸润所必须。进一步的我们利用巨噬细胞特异性敲除Forkhead box protein 01(FoxO1)蛋白的LysCre/+FoxO1fl/fl小鼠,发现金黄色葡萄球菌感染过程中的巨噬细胞M1-M2极化的平衡受到FoxO1的严格调控。巨噬细胞FoxO1敲除小鼠表现出了更高的死亡率和脏器荷菌量。FoxO1蛋白对于维持巨噬细胞的促炎性M1型极化和机体完整的T细胞反应是必须的。FoxO1的敲除不仅会减少肝脏中炎性细胞的浸润,还会损害机体的Th1和Th17型反应,造成对抗金黄色葡萄球菌感染的不力。虽然TLR2刺激对FoxO1发挥作用是必须的,然而在金黄色葡萄球菌感染时,FoxO1可以被TLR2介导激活的PI3K/Akt信号通路和激活的c-Raf/MEK/ERK信号通路所下调,从而对FoxO1的促炎性反应功能进行约束和调节。通过TLR2下游对FoxO1进行磷酸化是我们新发现的在金黄色葡萄球菌感染过程中调节巨噬细胞M1-M2极化平衡的机制。FoxO1敲除导致了 M1型趋化因子,促炎性细胞因子和表面功能分子表达的降低,在巨噬细胞中上调FoxO1的表达可以逆转这一现象。相对的,M2型标志性基因和表面分子的表达会在FoxO1敲除的巨噬细胞中出现明显的上调,并且细胞的形态和吞噬能力都会发生明显的改变。总结来看,我们的研究发现了 TLR2下游信号依赖于FoxO1的对于巨噬细胞极化的动态调节机制以及巨噬细胞的极化如何在肝脏中维持一个有效的对抗金黄色葡萄球菌的免疫反应。