神经退行性疾病在老年人群中发病率较高,会导致认知和运动功能的严重损伤,对身体和心理健康造成负面影响。尽管人们对此已进行了大量研究,但目前仍无治愈方法。目前,世界人口老龄化形势严峻,这也给有效应对神经退行性疾病带来巨大的挑战。预计到2040年,神经退行性病变将会是导致人类死亡的主要疾病因素。谷氨酸是一种内源性的神经系统兴奋性氨基酸,由于其浓度异常积累造成的细胞氧化毒性和兴奋性毒性被认为与多种神经退行性疾病相关。目前,包括谷氨酸在内的多种物质已广泛用来建立体外细胞模型,这对于认识疾病和探究药物作用具有重要意义。而利用非靶向细胞代谢组学研究手段对细胞内低分子量代谢物的变化进行研究,能够在分子水平对疾病的病理和药理机制提供新的见解。本文综述部分阐述了神经退行性疾病的研究概况,介绍了几种对谷氨酸诱导的PC12细胞损伤具有保护作用的药物以及细胞代谢组学的研究方法和应用。论文实验包括以下三部分:一、建立谷氨酸诱导的PC12细胞损伤模型,使用气相色谱-质谱（GC-MS）技术对谷氨酸干预下细胞代谢变化进行研究;二、通过噻唑蓝（MTT）实验评估奥氮平、盐酸多巴胺、去甲肾上腺素和木犀草素对谷氨酸损伤的PC12细胞的保护效果;三、研究药物保护作用对细胞代谢轮廓的改变,从代谢组学角度分析药物的保护作用机制。具体研究内容与结果如下:1.构建谷氨酸诱导的PC12细胞损伤模型,并首次使用GC-MS分析技术对谷氨酸作用后的PC12细胞进行代谢组学研究,分析细胞代谢物和代谢途径的变化。研究确定了与谷氨酸作用相关的23种下调的潜在生物标志物和10条受到干扰的代谢通路。其中,半胱氨酸水平下调16倍,被认为是谷氨酸诱导PC12细胞损伤的关键代谢物。研究结果显示细胞内谷胱甘肽合成受到干扰,氧化还原状态失衡。与谷氨酸造成的细胞损伤作用相关的代谢通路中,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成的影响最显著。2.首次研究了奥氮平、盐酸多巴胺、去甲肾上腺素以及木犀草素对谷氨酸诱导的PC12细胞损伤模型的保护作用。通过MTT法发现以上药物均能显著提高细胞存活率。在所试浓度及时间范围内,80μmol/L（μM）的奥氮平作用3 h即可表现出细胞保护作用（P＜0.05）;2 μM的盐酸多巴胺作用6 h即可表现出细胞保护作用（P＜0.01）;0.01 μM的去甲肾上腺素作用0.5 h即可表现出细胞保护作用（P＜0.01）;10 μM的木犀草素作用3小时,细胞保护作用显著（P＜0.001）。3.首次研究了奥氮平、去甲肾上腺素与木犀草素对谷氨酸诱导的PC12细胞模型代谢的影响。论文使用多元统计分析方法寻找具有显著性差异的潜在生物标志物,确定了受到调节的代谢通路,并分析了不同给药组间代谢物的差异。结果发现这3种药物不同程度地回调了细胞受谷氨酸影响而降低的代谢物水平,并调节了部分受谷氨酸干扰的代谢通路。奥氮平显著提高了细胞中的脂肪酸水平;去甲肾上腺素显著提高了细胞中抗氧化物质半胱氨酸的水平;木犀草素显著调节了细胞中糖酵解代谢途径。通过对代谢物以及代谢途径的综合分析结果表明,这3种药物的保护作用体现在对细胞内氨基酸代谢、糖酵解代谢、能量代谢、核苷酸代谢以及其它细胞保护分子的不同程度的调节上。