论文部分内容阅读
目的:探讨JAK-STAT信号通路相关基因的单核苷酸多态性在强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis,AS）易感性中的作用。方法:本次研究收集了在安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科门诊就诊的660例确诊AS患者;按照AS患者的年龄、性别构成收集1:1匹配的来自于合肥中心血站和安医大一附院体检中心的健康人群作为对照组,共纳入646名。研究共选取了JAK-STAT信号通路相关基因的15个SNP位点（rs2230587、rs2230588、rs2780815、rs310241、rs2274472、rs2230722、rs2230724、rs10758669、rs10199181、rs1547550、rs2066802、rs45463799、rs6718902、rs3744483、rs1135669）,基因分型采用了SNPscan分型专利技术。分别对基因型与等位基因频率、遗传模型进行分析,比较各候选位点在病例组和对照组及其各亚组之间频率的分布情况,并进行单倍型分析了解位点间单倍型情况;最后选择BASDAI以及BASFI两个反应患者疾病活动情况的指标进行临床关联分析。统计描述对符合正态分布的连续型资料用均数±标准差表示,不服从的则用中位数（四分位数间距）表示。分析数据采用了SPSS 23.0软件,检验水准为双侧0.05,多重比较使用Bonferroni法对P值进行校正。结果:AS患者660名,平均年龄29.30±9.57岁,男女性别比为527:133（3.96:1）;646例健康对照平均年龄28.61±7.85岁,男女性别比为526:120（4.38:1）。经t检验和χ2检验,病例组与对照组在年龄（t=1.427,P=0.154）和性别（χ2=0.519,P=0.471）构成上不存在有统计学意义的差异,两组具有可比性。AS患者中有62.9%被检出HLA-B27阳性,病例组平均病程为2（0,7）年,BASFI、BASDAI得分中位数分别为0.8（0,2.6）、1.8（0.4,3.3）。HWE遗传平衡检验,结果显示15个位点均符合遗传平衡。基因型和等位基因分析结果显示两组之间分布差异无统计学意义,P均>0.05。对性别进行分层后,观察到STAT1基因上的rs6718902位点与AS易感性在男性人群中存在统计学关联（χ2=9.272,OR[95%CI]=0.765[0.644-0.909],P=0.002）,而在女性人群中则未发现这种关联,根据患者的BASFI、BASDAI以及HLA-B27是否阳性进行分层分析,结果显示STAT3基因上的rs3744483和STAT5A基因上的rs1135669位点的基因型频率在不同BASFI得分的两组患者之间分布差异有统计学意义（rs3744483:χ2=9.808,P=0.007;rs1135669:χ2=10.469,P=0.005）,而STAT1基因上rs10199181位点的等位基因在患者根据HLA-B27是否阳性进行分组时,两组患者等位基因频率分布差异有统计学意义（χ2=11.007,OR[95%CI]=0.642[0.493-0.835],P=0.001）。遗传模型分析发现JAK2基因rs2230724隐性模型（χ2=6.728,OR[95%CI]=0.680[0.507-0.911],P=0.009）在病例与对照组之间存在统计学差异,而按照性别分层分析后也发现了STAT1基因上的rs1547550位点的显性模型（χ2=22.982,OR[95%CI]=0.186[0.087-0.399],P<0.001）和纯合子模型（χ2=21.592,OR[95%CI]=0.193[0.090-0.415],P<0.001）、rs6718902位点的显性模型（χ2=10.591,OR[95%CI]=1.570[1.195-2.062],P=0.001）和纯合子模型（χ2=8.550,OR[95%CI]=1.674[1.184-2.368],P=0.003）差异在男性中存在。对15个位点进行单倍型分析,发现rs310241与rs2230588（D’=0.98,r2=0.93）、rs3744483与rs1135669（D’=0.99,r2=0.98）存在较强连锁不平衡,对它们进行的单倍型分析后未识别出可能影响AS易感性的单倍型组合。临床指标关联分析:BASFI得分在以rs6718902位点基因型分组时分布在组间存在统计学差异（P=0.033）,其余各分组中均未观察到统计学差异。按照性别对AS患者进行分层分析,结果显示男性患者BASDAI得分在rs2230724基因型间的分布差异有统计学意义（P=0.034）;在女性患者中,分别以rs2230588、rs2780815和rs310241作为分组变量时,BASFI得分分布差异有统计学意义（rs2230588:P=0.026;rs2780815:P=0.006;rs310241:P=0.015）,此外BASDAI得分也在rs2230588基因型间的分布存在统计学差异（P=0.025）。结论:通过研究,我们证实了JAK2基因rs2230724位点等位基因的突变可能与增加AS发病风险,STAT1基因rs6718902位点多态性T等位基因可能中国汉族男性人群发病的保护因素。另外,我们发现JAK1基因rs2230588、rs2780815和rs310241位点基因型与女性AS患者临床病情严重程度存在关联性;JAK2基因rs2230724位点基因型影响男性AS患者疾病功能指数;STAT1基因rs6718902位点基因型影响AS患者的疾病活动度,rs1547550位点等位基因的突变可能与AS发病有关,rs10199181的等位基因频率可能与HLA-B27存在关联;STAT3基因rs3744483位点和STAT5A基因rs1135669位点的基因型频率可能与AS的功能状况有关。