目的:肺外肿瘤发生胸内转移通常提示恶性肿瘤的晚期阶段,可致病情迅速恶化甚至死亡。鉴此,本研究着重分析不同原发部位恶性肿瘤患者发生胸内转移时的疾病特征、治疗转归和临床预后,并在小鼠乳腺癌肺转移模型中探讨4-1BB抗体和PD-L1抗体联合治疗作用。方法:回顾性分析了 2014年1月1日至2021年4月30日期间入住苏大附一院呼吸与危重症医学科的不同原发部位恶性肿瘤伴胸内转移患者的临床资料,对人口学信息、临床特点、影像学资料、呼吸内镜姑息治疗、治疗转归及预后等数据进行了收集、分析和总结。同时,建立小鼠乳腺癌肺转移模型（4T1.2）,并进行免疫治疗,治疗分组如下:对照组,PD-L1抗体治疗组,4-1BB抗体治疗组,PD-L1抗体与4-1BB抗体联合治疗组,绘制不同治疗组肿瘤的生长曲线、分析肺转移结节的发生,并利用流式细胞术检测不同治疗干预下肿瘤微环境中的CD8+T细胞亚群浸润情况。结果:（一）人口学资料和原发肿瘤类型分布共纳入96例患者,其中52例（54.2%）为男性,44例（45.8%）为女性,中位年龄为64.5岁。原发肿瘤按WHO肿瘤分类分布如下:头颈部8例（8.3%）,乳腺12例（12.5%）,消化系统51例（53.1%）,泌尿和男性生殖系统9例（9.4%）,女性生殖系统11例（11.5%）,淋巴造血系统3例（3.1%）,其他系统2例（2.1%）。在51例消化系统肿瘤中,以结直肠肿瘤占比最高,为35.3%（18/51）,其次分别为食道肿瘤29.4%（15/51）,胃部肿瘤（9.8%,5/51）,肝肿瘤（7.8%,4/51）,胆囊肿瘤（5.8%,3/51）,和贲门肿瘤、小肠肿瘤、胰腺肿瘤（均为3.9%,2/51）。以上结果提示了结直肠肿瘤、食道肿瘤以及乳腺肿瘤为肺外恶性肿瘤胸内转移最常见的原发肿瘤。（二）胸内转移病灶影像学特点通过胸部CT扫描、呼吸内镜技术来评估所有胸内转移病灶的形态、位置和数目。结果显示,肺内转移最为多见,占55.2%（53/96）;其次为胸膜转移,占13.5%（13/96）,中央大气道转移和纵隔转移均占5.2%（5/96）,混合转移占20.8%（20/96）。针对肺内转移进一步分析显示,66.0%的肺内转移（35/53）表现为多发性结节,小部分（34.0%,18/53）表现为孤立性结节;半数肺内转移（52.8%,28/53）结节最大径为1-3cm,其次为＞3cm（28.3%,15/53）,较少表现为≤1cm（18.9%,10/53）。（三）胸内转移影像学类型与原发肿瘤的关系在以肺内转移、胸膜转移、纵隔转移和中央大气道转移为影像学表现的原发肿瘤系统中,均以消化系统来源占比最高,分别为54.3%、41.4%、63.6%和77.8%。就不同胸内转移的原发脏器而言,以肺内转移为影像学特点最常见于结直肠（25.7%,18/70）,胸膜转移最常见于乳腺（20.7%,6/29）,纵隔转移和中央大气道转移最常见原发肿瘤部位均为食管（45.5%,5/11;77.8%,7/9）。（四）不同原发肿瘤发生胸内转移的时间分析所纳患者的原发肿瘤至胸内转移的中位时间为20.5（0.5-64.5）个月,其中乳腺癌、女性生殖系统、头颈部、消化系统及泌尿和男性生殖系统肿瘤患者发生胸内转移的中位时间分别为104.5（51.8-210.5）个月、28.0（0-126.0）个月、22.0（8.5-47.3）个月、17.0（0-38.0）个月和5.0（0-136.0）个月。通过分析显示,乳腺癌发生胸内转移的时间明显长于消化系统肿瘤（P=0.008）。（五）肺外恶性肿瘤胸内转移的治疗及预后回顾所纳患者临床治疗资料,发生胸内转移后接受了包含多种治疗方式的综合治疗,其中46例（47.9%）患者接受了化疗,14例（14.6%）患者接受了放疗,13例（13.5%）患者接受了靶向治疗,6例（6.3%）患者接受了免疫治疗,10例（10.4%）患者接受了手术治疗,8例（8.3%）接受了气道介入治疗,还有32例（33.3%）患者接受了最佳支持治疗。通过选取可测量的胸内转移灶作为靶病灶,并根据RECIST对所有患者的疗效进行评估,在接受治疗后,其中25例（26.0%）患者出现PD,46例（47.9%）患者SD,10例（10.4%）患者达到PR,而只有4例（4.2%）患者达到CR。此外,胸内转移患者的中位PFS为3.5（1.0-7.3）个月,中位OS为5.5（1.8-10.3）个月。这提示肺外恶性肿瘤胸内转移患者的治疗效果总体不佳,且预后较差。（六）呼吸内镜介入姑息治疗对中央大气道转移的疗效分析在9例中央大气道转移中,原发肿瘤有7例是食道鳞癌,1例是喉部鳞癌,1例是宫颈鳞癌。中央大气道转移癌病人的临床表现以咳嗽、咳痰、气短多见,部分病人可出现呼吸困难、咯血、声音嘶哑等。通过胸部CT检查,可以发现这9例中央大气道转移患者有气道狭窄或是延气管管壁分布的软组织密度影样改变;通过支气管镜检查直接观察病变的大小、部位及形态,可以发现这些患者的主支气管或左、右主支气管的管腔内有新生物生长,且均有不同程度的管腔堵塞。9例患者分别接受了呼吸内镜介入治疗、放化疗及手术治疗。其中,5例患者进行了支架植入术,3例患者进行了氩气刀治疗,1例患者进行了气管造口术治疗。这9例患者虽然经治疗后症状均有缓解,但3个月存活率仅为55.6%（5/9）,这提示了中央大气道转移患者可通过呼吸内镜治疗得到姑息性缓解,但远期预后不佳。（七）小鼠乳腺癌肺转移瘤模型免疫治疗的实验研究建立4T.2乳腺癌肺转移瘤模型,治疗分组如下:对照组,PD-L1抗体治疗组,4-1BB抗体治疗组,PD-L1抗体与4-1BB抗体联合治疗组,分别通过绘制小鼠肿瘤体积的生长曲线,印度墨汁染色评价肺转移结节和流式细胞术分析肿瘤微环境来评价不同免疫治疗的效果。小鼠肿瘤生长曲线显示,单独使用PD-L1抗体和4-1BB抗体治疗均不能控制原发肿瘤的生长（P＞0.05）,而联合治疗组则可明显抑制小鼠原发肿瘤的生长（P=0.028）。肺转移结节印度墨汁染色计数显示,对照组、PD-L1抗体治疗组、4-1BB抗体治疗组、PD-L1抗体与4-1BB抗体联合治疗组的肺结节数量分别为（12.80±3.65）、（11.67±5.09）、（4.17±2.14）、（0.17±0.17）,分析显示联合治疗组中的肺转移结节明显少于对照组（P=0.012）,而两个单药治疗组与对照组中的肺转移结节数量无明显差别（P＞0.05）。肿瘤微环境流式细胞术检测显示,对照组、抗PD-L1治疗组、抗4-1BB治疗组和联合治疗组的CD8+T细胞比例分别为（14.25±1.38%）、（14.44±1.03%）、（18.45±2.64%）、（28.32±3.37%）。通过分析显示,PD-L1抗体和4-1BB抗体的单药治疗不能增加CD8+T细胞的浸润（P＞0.05）,而联合治疗组中的CD8+T细胞比例明显高于对照组（P=0.003）、PD-L1抗体（P=0.005）和4-1BB抗体的单药治疗组（P=0.047）,这提示了联合治疗能显著增加CD8+T细胞的浸润。结论:（1）按WHO分类,消化系统肿瘤和乳腺癌是肺外恶性肿瘤胸内转移最常见的原发系统肿瘤。各原发肿瘤至发生胸内转移的时间不一,乳腺癌为发生胸内转移时间最长的原发肿瘤类型。（2）胸内转移的影像学多表现为肺内转移。其中,肺内转移最常见的原发肿瘤部位为结直肠;胸膜转移最常见的原发肿瘤部位为乳腺;中央大气道转移和纵隔转移最常见的原发肿瘤部位均为食管。（3）肺外恶性肿瘤胸内转移的系统性治疗效果不佳且预后差,但呼吸内镜介入治疗能姑息性的缓解中央大气道转移患者的症状。（4）PD-L1抗体和4-1BB抗体联合治疗对原发肿瘤及肺部转移均有明显疗效。