【摘 要】
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目的:评估Robo4基因敲除(Robo4AP/AP)小鼠干燥综合征（SS）样干燥性角结膜炎（KCS）的临床和病理表现。检测可能的关键致病因子Klk1b22在Robo4AP/AP小鼠中的表达,探究Robo4基因通过调控Klk1b22参与SS样KCS的可能机制。材料和方法:通过Schirmer法和泪液破裂时间（BUT）检测评估Robo4AP/AP小鼠和Robo4+/+小鼠（C57BL/6,对照组）泪液
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目《Robo4基因敲除诱导小鼠年龄相关性视网膜变性及机制研究》的衍生项目,项目编号为81170853；
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目的:评估Robo4基因敲除(Robo4AP/AP)小鼠干燥综合征（SS）样干燥性角结膜炎（KCS）的临床和病理表现。检测可能的关键致病因子Klk1b22在Robo4AP/AP小鼠中的表达,探究Robo4基因通过调控Klk1b22参与SS样KCS的可能机制。材料和方法:通过Schirmer法和泪液破裂时间（BUT）检测评估Robo4AP/AP小鼠和Robo4+/+小鼠（C57BL/6,对照组）泪液分泌量。通过浅表点状角膜炎（SPK）评分和炎症指数评估Robo4AP/AP小鼠角膜损伤的严重程度。采用苏木精-伊红（HE）染色和免疫组化（IHC）染色研究Robo4AP/AP和Robo4+/+小鼠泪腺淋巴细胞浸润严重程度及浸润类型。为了探索Robo4AP/AP小鼠出现KCS表现可能的机制,我们采用定量实时聚合酶链反应（q RT-PCR）及酶联免疫吸附试验（ELISA）对Robo4AP/AP小鼠及对照组小鼠不同组织（泪腺、眼球、脾、肾脏）中Klk1b22的表达量进行了测定,并且分析了两组之间Klk1b22表达的差异。此外,我们采用双荧光素酶报告基因实验研究Robo4基因对小鼠Klk1b22启动子的体外调控作用。为了验证Klk1b22 m RNA诱导小鼠SS样KSC的能力,我们将无法翻译的Klk1b22 m RNA注射入对照组小鼠泪腺,检测其SS样KCS表现。结果:Schirmer检测显示,Robo4AP/AP小鼠和Robo4+/+小鼠在2月龄时泪液分泌量没有明显变化（2.83±1.01 mm vs 3.25±0.79 mm,p＞0.05）,在4月龄和6月龄时Robo4AP/AP小鼠泪液分泌量明显少于Robo4+/+小鼠（分别为3.86±1.36mm vs 5.75±2.69 mm,p=0.02;2.03±1.87 mm vs 6.68±2.27 mm,p＜0.01）,BUT检测结果与Schirmer一致。6月龄Robo4AP/AP小鼠炎症指数评分及SPK评分均高于同龄Robo4+/+小鼠,p＜0.05,差异有统计学意义。组织学检查显示,Robo4AP/AP小鼠泪腺淋巴细胞浸润主要分布在小导管、血管周围。泪腺免疫组化结果显示淋巴细胞浸润类型主要包括CD4+和CD8+T细胞。在分子水平上,q RT-PCR及ELISA结果显示,与对照组小鼠相比,在Robo4AP/AP所有被测组织中Klk1b22m RNA表达均显著上调。然而,Klk1b22的蛋白表达并未表现出一致性。另一方面,双荧光素酶报告基因实验结果表明,在体外Robo4能抑制Klk1b22的启动子活性。动物泪腺注射实验结果表明,将无法翻译的Klk1b22 m RNA注射入对照组小鼠泪腺,小鼠出现了KCS临床表现以及泪腺CD3+T淋巴细胞少量聚集性浸润的表现。结论:Robo4AP/AP小鼠表现出SS样KCS的临床和病理体征。Robo4基因缺失可能通过与Klk1b22增强相关的潜在机制诱导Robo4AP/AP小鼠SS样KCS发病。
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