【摘 要】
：
研究背景肾单位肾痨（Nephronophthisis,NPHP）是一种常染色体隐性遗传的囊肿性肾病,又称之为纤毛病,也是最常见的引起青少年终末期肾功能衰竭的遗传病之一,肾脏病理主要表现为皮髓交界处远曲小管扩张形成囊肿,肾间质纤维化以及炎症细胞浸润。目前研究发现有二十多个相关基因与肾单位肾痨的发病相关,其中有30%是NPHP1的缺失,这也是最常见的基因突变类型,所导致的疾病是Ⅰ型肾单位肾痨。然而,关
【基金项目】
：
广东省自然科学基金（2020A1515010286）；
论文部分内容阅读
研究背景肾单位肾痨（Nephronophthisis,NPHP）是一种常染色体隐性遗传的囊肿性肾病,又称之为纤毛病,也是最常见的引起青少年终末期肾功能衰竭的遗传病之一,肾脏病理主要表现为皮髓交界处远曲小管扩张形成囊肿,肾间质纤维化以及炎症细胞浸润。目前研究发现有二十多个相关基因与肾单位肾痨的发病相关,其中有30%是NPHP1的缺失,这也是最常见的基因突变类型,所导致的疾病是Ⅰ型肾单位肾痨。然而,关于肾单位肾痨囊肿形成和纤维化的发生的发病机制至今仍然不清楚,有研究发现Hippo信号途径与NPHP的发病有关。KIBRA是Hippo信号通路的上游影响因子,同时KIBRA自身也与细胞极性蛋白有相互作用,在课题组前期实验中,NPHP1敲除MDCK细胞系KIBRA的表达升高,我们推测Hippo信号通路可能通过KIBRA参与Ⅰ型肾单位肾痨的发病过程。本实验利用课题组前期构建的Ⅰ型肾单位肾痨小鼠模型,通过转染AAV9-kibra-RNAi病毒构建KIBRA敲低的小鼠模型从而探究Hippo信号途径在Ⅰ型肾单位肾痨发病机制中的作用,同时,探究人脐带间充质干细胞对Ⅰ型肾单位肾痨的治疗作用以及Hippo信号通路在其中的调控作用。结果本实验利用腺相关病毒（AAV9-KIBRA-RNAi）转染来构建KIBRA敲低的肾单位肾痨小鼠（NPHP1-/-）模型,在小鼠5周龄时通过尾静脉注射的方式转染病毒（n=6）,小鼠12周龄时处死一半的小鼠并留取组织,剩下一半的小鼠在36周龄时取材。通过蛋白水平检测以及免疫荧光验证KIBRA敲低情况以及KIBRA在小鼠肾脏的表达情况,HE染色和PAS染色来观察小鼠肾脏表型的改善情况,结果显示,敲低KIBRA的NPHP1-/-小鼠肾脏囊肿减少,间质纤维化有所减轻,为了进一步探究敲低KIBRA改善NPHP1-/-小鼠肾脏的机制,通过免疫组化来观察Hippo信号通路相关因子在小鼠肾脏的表达情况。结果显示,敲低KIBRA能促进肾小管P-MST1的表达,促进YAP在胞质的滞留以及磷酸化,抑制YAP的核转位,抑制肾囊肿形成;减少小管细胞CTGF的表达,抑制肾间质细胞FSP1的表达。HUCMSCs治疗可抑制Ⅰ型肾单位肾痨的小鼠模型的肾脏囊肿形成;促进Ⅰ型肾单位肾痨的小鼠肾脏肾小管p-MSTl的表达,同时促进YAP在肾小管细胞胞质的滞留以及YAP的磷酸化。结论Hippo信号通路可能通过KIBRA介导Ⅰ型肾单位肾痨的发病,敲低KIBRA可抑制NPHP的肾囊肿形成和肾纤维化,抑制疾病进展。HUCMSCs治疗可能通过非经典Hippo信号通路MST1/YAP抑制Ⅰ型肾单位肾痨的小鼠模型的肾脏囊肿形成和肾间质纤维化。
其他文献
第一部分基于医院大数据回顾性分析南方医院腹腔镜手术发展历程目的:由于“碎片化”信息管理,现有的流行病学数据难以准确描述中国腹腔镜手术发展趋势。因此,本部分研究旨在利用自然语言处理技术（Natural Language Processing,NLP）结构化1999年-2019年南方医科大学南方医院腹腔镜手术患者数字病历,并分析其发展趋势。方法:回顾性收集1999年-2019年南方医科大学南方医院数字
第一章:急性椎基底动脉闭塞患者血管内治疗90天及1年期死亡影响因素分析[目的]急性椎基底动脉闭塞（Vertebrobasilar artery occlusion,VBAO）致死及致残率高。本研究拟探究急性VBAO患者血管内治疗（Endovascular treatment,EVT）后90天及1年期死亡事件的发生率及其影响因素。[方法]连续纳入2014年1月至2019年12月于东部战区总医院确诊的
1 研究背景脓毒症（sepsis）是宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒症病死率很高,严重危害公众健康,对家庭和社会都造成了极大的经济负担。脓毒症是导致儿童死亡的主要疾病之一。迄今为止,脓毒症发病机制尚未完全清楚。对脓毒症的早期识别和积极治疗可阻止病情进展和不良结局的发生。因此,探讨脓毒症的治疗新策略是一个重要的研究方向,有望改善脓毒症病人预后,提高生存率。2 目的探讨组蛋白去乙
背景:肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）是肿瘤细胞赖以生存和发展的特殊内环境,包括周围的血管、免疫细胞、成纤维細胞、骨髓源性炎性细胞、各种信号分子和细胞外基质。肿瘤微环境不仅为肿瘤的生长发育提供肥沃的土壤,还广泛涉及免疫逃避和对治疗反应的抵抗。肿瘤微环境的生物学功能及其对患者预后和治疗效果的影响引起了越来越多的关注。然而,肿瘤微环境相关基因表达与膀胱癌（bladde
背景近年来,肿瘤代谢和炎症微环境与肿瘤不良预后的关系引起了许多学者的关注。本课题组前期基于对血生化数据的初步筛选,发现乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase,LDH）和球蛋白（Globulin,GLB）是其中最具有代表性意义的预后指标。而LDH和GLB分别作为肿瘤代谢和肿瘤炎症微环境的标志物,是鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma,NPC）患者可靠的生物标记物,
背景:慢性阻塞性肺疾病（COPD）已成为目前全球第三大死亡原因,其急性加重阶段更是明显增加了患者的死亡率。我国慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的第一位诱因是感染,临床医生在面对AECOPD患者时基本上都会予以抗生素治疗,这个背景下,抗生素的滥用率及细菌的耐药率在国家政策干预下却没有收到让人满意的效果。目的:通过回顾性分析影响大型三甲医院的AECOPD住院患者的抗生素使用的因素及其合理性,从
研究背景与目的:肾癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤之一,其发病率在泌尿系统恶性肿瘤中仅次于膀胱癌,死亡率更是位居泌尿系统恶性肿瘤位列第一。肾癌单侧多见,双侧肾癌仅占所有肾癌病例的5%-10%,其中又以同时性双侧肾癌最为常见。目前关于同时性双侧肾癌的研究还十分局限,其生存预后与单侧肾癌是否一致以及影响患者术后生存的因素尚不明确。本文旨在探究非转移同时性双侧肾癌的独立危险因素,并以此构建出可以预测患者术后生
研究背景和目的动脉粥样硬化是一种发生在动脉壁的慢性炎症性疾病,而血管内皮细胞损伤被认为是动脉粥样硬化发生发展的始动环节。其中,内皮细胞损伤过度分泌趋化因子和黏附分子等,进而导致血液循环中单核细胞募集并牢固黏附至内皮细胞是动脉粥样硬化病变的早期关键步骤。本研究通过基因测序筛选人动脉粥样硬化斑块中的差异性表达基因,发现上皮-间质相互作用1（EPSTI1）高表达。尽管EPSTI1在乳腺癌的发生发展中得到
位于沁水盆地中东部的榆社武乡区块，煤层气资源储量丰富，煤层埋深大于1 000m的区域占整个区块的三分之二，高温、高压及低渗的储层特征对煤储层的孔渗性、吸附性以及含气性等地质条件具有极大影响，从而影响到煤层气的后期开发。以榆社武乡区块为研究对象，在对其深部煤储层物性及含气性等地质特征进行深入研究的基础上，划分了研究区深部煤层气可改造性等级；同时，基于研究区改造性等级划分结果，认为优等可改造区采用小井
国家形象意识培育关乎公民对国家形象的认知、认同和维护,是增强国家向心力和凝聚力的重要方面,有助于完善个人形象,展现中国青年力量,彰显中国青年精神,丰富高校思想政治教育工作内容。大学生作为中国特色社会主义事业发展中最富活力和最具创造力的接续力量,是构建国家整体形象不可或缺的重要主体,新时代必须将培育大学生国家形象意识作为重要课题。第一章对国家形象意识培育的相关概念进行阐述,提出大学生国家形象意识培育