右旋兰索拉唑的合成工艺研究

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右旋兰索拉唑(商品名为Dexilant)由武田公司开发并于2009年首次在美国上市,其对消化性溃疡和胃食管反流病有显著的疗效,具有有良好的开发前景。论文在文献调研的基础上,确定了一条适合工业化的兰索拉唑合成路线,以2,3-二甲基吡啶为起始原料,经N-氧化、硝化、取代、重排、水解、氯化得到了重要中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(6);再与2-巯基苯并咪唑经过缩合反应,得到2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)硫基)-苯并咪唑(7);然后在配体L-(+)-酒石酸二乙酯,催化剂钛酸四异丙酯,氧化剂过氧化氢异丙苯作用下,发生不对称氧化得到右旋兰索拉唑产品。对各反应步骤进行了优化,并对关键步骤的反应机理进行了探讨。优化后N-氧化反应收率96%,硝化反应收率94%,取代反应收率94%,重排反应收率85%,水解反应收率93%,氯化反应收率93%,缩合反应收率96%。论文重点研究了不对称氧化反应过程,实验评估了配比、催化体系形成过程、溶剂、有机碱、反应温度等参数对反应的影响,选择较优工艺条件为:Ti(O-iPr)4:(R,R)-DET:H2O、二异丙基乙胺:过氧化氢异丙苯:硫醚7的摩尔比为0.15:0.3:0.15:0.15:1.5:1;反应温度为3-5°C,反应时间为6 h,收率80%。得到的粗品经95%乙醇重结晶后,产品化学纯度为99.6%,光学纯度为99.9%,重结晶后收率50%。结合优化后的工艺参数和市场需求情况,设计了年产10吨的右旋兰索拉唑生产工艺流程,绘制了工艺流程图等,并对合成工艺的技术经济可行性进行了评估。
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