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目的:甲状腺功能减退症可出现在多种甲状腺疾病自然病程或治疗后期,根据有无血清甲状腺激素的异常,可以分为显性甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退,其共同特点表现为血清促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone,TSH）的异常升高。随着近年来各类甲状腺疾病人群总数的上升,血清TSH存在异常人群的数量也逐渐庞大,TSH上升人群的诸多健康问题亟待探索和解决。动脉粥样硬化（Arteriosclerosis,AS）是一种血管慢性炎症性疾病,是全世界首要致残、致死原因。血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells,VSMCs）无限制的异常增殖,在AS斑块的发生和进展中起到核心作用。而在VSMCs上,存在着一种对于细胞电生理和生物学功能极为重要的离子通道,即大电导Ca2+激活K+通道(Large-conductance Calcium-activated Potassium,BKCa),该通道已被证实在AS发生和发展过程中起着至关重要的作用,并且与VSMCs的异常增殖存在联系,但具体机制尚不明确。越来越多的临床研究发现TSH升高是AS发生的独立危险因素,且可能与其能够促进VSMCs的异常增殖相关,但对于TSH是如何影响AS的发生和发展,以及是否通过对VSMCs产生影响而实现及具体机制并不完全清楚。本研究拟探讨:1.甲状腺功能减退是否能在短期内造成大鼠胸主动脉发生动脉粥样硬化早期改变?2.TSH是否可以促进VSMCs异常增殖?3.TSH是否通过影响VSMCs细胞中的BKCa通道而起作用?4.对可能起作用的信号通路的初步探究。方法:体内实验:采用Wistar大鼠建立甲状腺功能减退模型,通过记录手术、HE染色观察切取组织形态学、ELISA法和比色法检测血液指标验证模型,待术后16周时取大鼠胸主动脉,行HE染色观察动脉壁形态变化,行Western Blot、组织免疫荧光及组织免疫组化染色观察相应蛋白表达情况,行组织油红O染色观察动脉壁脂质沉积情况,RT-q PCR法检测相关m RNA表达情况。体外实验:选用人主动脉平滑肌细胞（Human Aortic Smooth Muscle Cells,HASMCs）,对照组为正常培养细胞（即TSH浓度为0ng/ml）,实验组1、实验组2及实验组3在对照组基础上,分别以1ng/ml、5ng/ml及10ng/ml的TSH为刺激条件,实验组4在对照组基础上,以5ng/ml TSH+100nmol/L IBTX为刺激条件,4个实验组刺激时间均为24h,通过CCK8、RT-q PCR、Western Blot及ELISA检测明确TSH、BKCa通道和VSMCs之间关系,并检测了c AMP在TSH刺激后的变化情况。结果:1.建立甲状腺功能减退大鼠模型:术区及术后组织可见Wistar大鼠甲状腺组织完全切除,HE染色明确大鼠颈部剥离组织为甲状腺组织,且术后28天甲减组大鼠气管周围未查见甲状腺组织特征性滤泡。术后第28天甲减组大鼠血清TT3、TT4水平较假手术组明显降低（P＜0.001）,而甲减组大鼠血清TSH水平较假手术组明显升高（P＜0.001）,两组大鼠血清中Ca2+水平无明显差异。2.甲状腺功能减退引起大鼠胸主动脉发生AS早期改变:术后16周,选取两组大鼠胸主动脉行油红O染色和HE染色后发现,较假手术组大鼠,甲减组大鼠血管有脂质沉积（P＜0.01）,且平滑肌层增厚、细胞排列紊乱。3.TSH促进主动脉平滑肌细胞增殖:术后16周,选取胸主动脉行免疫荧光发现,较假手术组大鼠,甲减组大鼠血管中膜层平滑肌细胞α-SMA蛋白表达减少（P＜0.001）,而OPN蛋白表达量增加（P＜0.001）。将两组大鼠胸主动脉组织行Wstern Blot发现,较假手术组大鼠,甲减组大鼠胸主动脉cyclin A、cyclin D1及增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,PCNA）蛋白表达上升（P＜0.05）。在体外实验中,对HASMCs给予TSH刺激后,CCK8结果提示,TSH可刺激HASMCs增殖,且在5ng/ml时增殖率上升最明显,而当TSH浓度升至10g/ml时,增值率反而下降,但仍高于对照组。Western Blot结果提示,TSH可促进HASMCs的cyclin A、cyclin D1及PCNA增殖相关蛋白表达上升,且在TSH浓度为5ng/ml时最为明显,而当TSH浓度上升至10ng/ml时,三个蛋白的表达较实验组2却降低（P＜0.05）。4.甲状腺功能减退大鼠引起胸主动脉早期AS改变机制初探:术后16周,较假手术组大鼠,甲减组大鼠血管中膜层平滑肌细胞BKCa通道α及β1亚基表达量升高（P＜0.01）。体外实验中,当TSH浓度为5ng/ml时,相较对照组,BKCa通道α和β1亚基表达量明显上升（P＜0.05）。ELISA结果提示,TSH浓度为5ng/ml刺激HASMCs时,细胞内的c AMP浓度明显上升（P＜0.01）。最后,当加入BKCa通道特异性阻滞剂IBTX后,与实验组2相比,实验组4的cyclin A、cyclin D1及PCNA增殖相关蛋白表达量明显降低（P＜0.05）。结论:1.甲状腺功能减退可引起Wistar大鼠胸主动脉发生AS早期改变。2.TSH在短期内可促进主动脉平滑肌增殖。3.TSH可在短期内通过提高BKCa通道蛋白的表达量而促进主动脉平滑肌的增殖。4.TSH对BKCa通道的调节可能与cAMP相关通路有关。