对随机效应混合治愈模型的一些推广

来源 :中国科学技术大学 | 被引量 : 3次 | 上传用户:iezhan
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近年来随着医疗水平的不断进步,临床试验研究中观察到越来越多的治愈患者(即所谓的长期幸存者)。在本文所列举的例子中,一部分接受治疗的病人不再受发病风险的影响,因而被诊断为治愈个体。为了处理试验中可能存在的分组效应,Yau and Ng(2001)提出了一种带随机效应的混合治愈模型,用于分析含有治愈个体的分组生存数据。遵循混合模型的思路,本文将从下列三方面推广随机效应治愈模型,使之能够更为准确地解释生存数据中可能存在的组内相关性的影响。   在之前的研究中,模型中的随机效应被假定为相互独立,但是由于病人的发病风险和治愈概率之间存在某种直观的联系,因而,本文提出将带有相关性的随机效应引入到混合治愈模型中,并将其应用于分析观测变量对治愈可能性和即时死亡风险率的影响。具体来说,服从二元正态分布的随机变量被用来代表医院影响患者治愈概率和发病风险的组效应,其中的相关系数表示这两部分随机效应的关联性。   在随后的研究中,笔者推广了现有的单层随机效应结构,采用多层嵌套的随机效应治愈模型去描述分层生存数据中各个回归变量和患者生存函数之间的关系。具体来说,一个服从均值为0的多元正态随机变量通过线性形式被引入到Cox比例风险函数以及带logistic形式的治愈概率中。通过对估计程序进行适当修正,这种多层次随机效应治愈模型不仅可以处理普通的分层抽样生存数据,而且可以用于分析纵向试验数据间的相依结构。   Cox的指数风险假定被广泛应用于许多生存模型中,例如,之前的混合治愈模型都考虑这种指数风险的形式。然而,在许多实际例子中,线性风险假定可能更为合适。在本文中,笔者用Box-Cox变换去推广Cox的指数风险假定,以使其可以同时包含线性风险模型以及两者之间的一些过渡形式,并且利用AIC准则找出最优的变换参数。因此,与之前的治愈模型相比,未治愈患者的风险函数不再局限于传统的指数或是线性风险假定,从而可以更合理地处理现实中的生存数据。   采用广义线性混合模型中处理随机效应的方法以及EM算法,模型中的参数估计可以通过多步骤的迭代程序完成:首先计算E-step中的条件期望,然后极大化某个BLUP型的log似然函数以找出固定效应的估计值,最后用之前求出的估计去计算方差成分的REML-型估计。笔者分析了一些具体数据来说明模型和估计方法在现实中的可行性,包括口咽癌数据,骨髓移植数据和婴幼儿生存数据。除此之外,笔者还运用模拟计算去检验估计程序在各种模型设定下的运行效果。总体来说,风险函数和治愈概率这两部分的参数估计还是比较可靠的。这一结果说明笔者所采用的计算方法在一定程度上可以准确地估计出模型中的变量效应。最后,笔者将进一步讨论这几项研究并提出一些后续的研究计划。
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