【摘 要】
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孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder,ASD）,是以社会交流和互动障碍、重复刻板行为以及受限的兴趣为特征的持续终生的神经精神疾病。近年流行病学研究显示,全球ASD患病率达1%,已成为一个严重的社会公共卫生问题。谷氨酸是中枢神经系统（central nervoussystem,CNS）中主要的兴奋性神经递质,对大脑的正常发育和突触可塑性具有重要作用。已有研究表明,ASD患
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孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder,ASD）,是以社会交流和互动障碍、重复刻板行为以及受限的兴趣为特征的持续终生的神经精神疾病。近年流行病学研究显示,全球ASD患病率达1%,已成为一个严重的社会公共卫生问题。谷氨酸是中枢神经系统（central nervoussystem,CNS）中主要的兴奋性神经递质,对大脑的正常发育和突触可塑性具有重要作用。已有研究表明,ASD患者中存在谷氨酸循环异常。星形胶质细胞是中枢神经系统中主要的细胞类型,表达谷氨酸转运体,后者可以调节细胞间隙中谷氨酸浓度,参与兴奋性突触传递。目的:本研究采用丙戊酸钠（valproicacid,VPA）诱导的ASD大鼠模型,探究孤独症大鼠脑星形胶质细胞谷氨酸转运体的表达。方法:（1）通过孕鼠妊娠12.5天时腹腔注射VPA建立ASD大鼠模型,观察比较模型组和对照组大鼠的生长发育情况,以埋珠实验、三箱社交实验和旷场实验来验证模型是否建立成功;（2）利用Real-time PCR、Western blot及免疫荧光标记方法,研究分析在ASD模型大鼠出生后不同时间点（P1、P7、P14、P21、P35、P42及P49）,前额叶皮质星形胶质细胞谷氨酸转运体GLT1和GLAST的表达。结果:（1）测量ASD模型组和对照组大鼠出生后连续7周的体重,两组大鼠的体重没有显著差异;记录两组大鼠出生后12-16天的睁眼情况,两组幼鼠均在出生后13天开始睁眼,16天时完全睁眼,两组的睁眼评分没有显著差异。（2）在埋珠实验中,ASD模型组大鼠的埋珠数目显著高于对照组,表明模型组大鼠具有重复刻板行为。在三箱社交实验中,与对照组相比,ASD组大鼠在社会交往阶段和社交新颖阶段嗅探陌生鼠网笼的时间均变长,且有统计学意义,表明ASD组大鼠出现社交交往功能障碍。旷场实验中,ASD组大鼠跨格数显著少于对照组,直立次数以及自我理毛时间均显著高于对照组,表明ASD组大鼠自主探索活动减少,出现焦虑现象。（3）Real-time PCR检测结果显示,P1时,ASD模型组GLT1 mRNA及GLAST mRNA表达低于对照组,两组GFAP mRNA的表达无显著差异;P7时,两组的GLT1 mRNA的表达无显著差异,模型组GLAST和GFAP mRNA的表达显著高于对照组;P14、P21时,模型组GLT1、GLAST及GFAP mRNA的表达显著高于对照组;P28、P35、P42、P49时,模型组GLT1 mRNA和GFAP mRNA表达显著高于对照组;P28时,两组GLAST mRNA表达无显著差异;P35时,模型组的GLAST mRNA表达显著高于对照组;P42时,模型组GLAST mRNA表达显著低于对照组;P49时,两组GLAST mRNA表达水平相同。（4）Western blot检测结果显示,在大鼠前额叶皮质中,P7、P14时,ASD模型组GLT1表达低于对照组;P21、P28时,两组的GLT1表达水平相同;P35、P42、P49时,模型组GLT1表达显著高于对照组;P1、P7时,模型组GLAST和GFAP表达低于对照组;P14、P21时,两组GLAST、GFAP表达水平无显著差异;P28、P35、P42、P49时,模型组GLAST、GFAP表达显著高于对照组。（5）免疫荧光双标记检测的结果与Western blot检测结果相一致。结论:（1）行为学实验表明,VPA诱导的ASD模型大鼠具有典型的孤独症样行为,模型构建成功。（2）Real-time PCR、Western blot及免疫荧光双标技术检测显示,星形胶质细胞谷氨酸转运体GLT1和GLAST及其mRNA水平,在ASD模型大鼠前额叶皮质中的表达与对照组大鼠有显著差异,且随着时间的变化而表现出不同趋势,提示谷氨酸转运体在ASD发生发展过程中发挥作用。
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