阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一种以进行性认知障碍为特征的神经退行性疾病。有证据表明AD可能是一种广泛的全身性疾病，然而在AD进展过程中是否会影响外周器官代谢的报道较少。肝脏，肾脏，心脏作为人体内主要代谢器官，是本课题的主要研究对象。　　本课题的第一部分运用实验设计方法（Design of experiment，DOE）确定提取肝脏，肾脏及心脏代谢物的最优溶剂提取条件。基于核磁共振（NMR）的非靶向代谢组学是从生物样品中获得更丰富和稳定的代谢信息。核磁信号峰的个数与代谢物的数量成正比，变异系数（Coefficient of Variation，CV）表征提取条件的稳定性。本研究采用常用的代谢物提取溶剂为水、甲醇和氯仿，运用DOE设计了10个不同比例的混合溶剂。通过一系列代谢物提取过程，获得水溶性上清液，分别将其冻干后进行核磁谱图采集，通过最大化峰个数及最小化CV值确定各组织溶剂的最优提取条件，结果表明不同组织的最优溶剂提取比例各不相同，需要分别进行提取。　　本研究的第二部分基于第一部分的最优溶剂提取条件，研究 APP/PS1 转基因AD小鼠外周器官的代谢。基于核磁共振的代谢组学是研究疾病发展过程中系统性代谢变化的一种有价值的方法，与多变量数据分析相结合已应用于不同领域。在之前的研究中，我们利用基于核磁共振的代谢组学方法结合混合线性模型探讨了组别与脑区或时间的交互作用对APP/PS1 AD小鼠代谢的影响，结果表明APP/PS1 小鼠呈现脑区代谢差异性和时间代谢差异性。故本课题进一步研究APP/PS1小鼠肝脏，肾脏，心脏在1月龄，5月龄，10月龄的代谢变化，以得到APP/PS1小鼠在AD进展过程中系统性的代谢响应。我们的结果表明，1月龄时APP/PS1小鼠肾脏及心脏还未发现有代谢紊乱情况，但肝脏已经发生轻微的代谢紊乱，主要包括氨基酸代谢紊乱，表现为牛磺酸的含量在APP/PS1 AD小鼠肝脏的含量明显低于对照组；及能量代谢紊乱，表现为延胡索酸的含量在APP/PS1 AD小鼠肝脏的含量明显高于对照组。　　5月龄AD小鼠肝脏代谢紊乱最严重，紊乱的代谢主要包括：　　①氨基酸代谢紊乱，表现为AD组酪氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，甘氨酸，谷氨酸，赖氨酸，组氨酸，谷胱甘肽等氨基酸的含量均高于WT组；　　②BCAA代谢紊乱，表现为AD组三种支链氨基酸的含量显著低于WT组；　　③能量代谢紊乱，表现为AD组小鼠肌酸及烟酸等能量代谢物的含量显著高于WT组；　　④核酸代谢紊乱，表现为AD组小鼠核酸代谢相关物质尿嘧啶的含量从1月龄至5月龄显著下降，且5月龄时AD组小鼠的含量显著低于对照组；　　⑤酮体及脂肪酸代谢紊乱，表现为从1月龄至5月龄，AD组小鼠酮体3-HB含量显著下降而对照组保持不变，AD组小鼠短链脂肪酸乙酸的含量在5月龄时显著低于对照组。然而在5月龄AD组小鼠的肾脏及心脏均未发生显著的代谢紊乱。当疾病进展到10月龄，有意思的是，AD组小鼠的肝脏出现代谢逆转，所有5月龄出现的代谢紊乱均消失且AD组小鼠心脏能量代谢相关物质IMP 的含量显著高于对照组，然而肾脏在10月龄依然没有差异代谢物。　　本工作在溶剂提取优化的基础上，通过基于核磁共振的代谢组学方法对APP/PS1转基因AD小鼠外周器官的代谢轮廓进行分析。我们发现1月龄AD小鼠肝脏已经出现代谢紊乱，且受疾病影响最大的是5月龄AD的肝脏组织，有趣的是 AD 小鼠肝脏在 10 月龄可以出现代谢逆转现象。另外，AD 只对 10 月龄APP/PS1小鼠心脏的能量代谢有轻微的干扰，对肾脏没有明显影响。因此，我们的研究结果方法发现AD可能是一个系统性代谢疾病，对外周器官有不同程度的影响，呈现组织差异性与时间差异性。我们的研究结果为AD可能是全身性疾病的假说提供代谢支持。