【摘 要】
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目的:运用网络药理学及分子对接预测补阳还五汤治疗糖尿病脑病的潜在作用机制及信号通路。通过动物实验,验证前期预测到的关键信号通路AGEs/RAGE在补阳还五汤治疗糖尿病脑病中的作用机制,从而为补阳还五汤治疗糖尿病脑病提供理论依据。方法:1.通过中草药系统药理平台TCMSP数据库及中科院化学数据库查询补阳还五汤的有效成分和相应靶点,同时利用OMIM、Gene Cards及GEO等多个网站查询、筛选糖尿
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目的:运用网络药理学及分子对接预测补阳还五汤治疗糖尿病脑病的潜在作用机制及信号通路。通过动物实验,验证前期预测到的关键信号通路AGEs/RAGE在补阳还五汤治疗糖尿病脑病中的作用机制,从而为补阳还五汤治疗糖尿病脑病提供理论依据。方法:1.通过中草药系统药理平台TCMSP数据库及中科院化学数据库查询补阳还五汤的有效成分和相应靶点,同时利用OMIM、Gene Cards及GEO等多个网站查询、筛选糖尿病脑病靶点。对药物及疾病的共同作用靶点进行GO分析功能注释,KEGG分析进行通路富集。通过Cytoscape3.9.0软件构建药物-成分-靶点-疾病的网络、蛋白互作网络及靶点-通路网络,筛选出补阳还五汤治疗糖尿病脑病可能发挥作用的关键化合物、靶点及关键通路。最后通过分子对接技术验证模拟关键化合物与重要靶点的结合情况,对网络药理学的结果进行验证。2.动物实验:建立2型糖尿病大鼠模型,用补阳还五汤进行干预,观察效果及探究机制。选用100只雄性健康SD大鼠,采用腹腔注射小剂量STZ联合高脂高糖饲料喂养4周造模。其中将10只大鼠分为正常组,其余90只大鼠造模,将最终成模60只大鼠随机分为模型组、补阳还五汤高、中、低剂组,每组15只。各组动物分笼饲养,正常进水。除正常组外,其余各组均给予高脂高糖饲料,每日分组灌胃治疗,每周定时称量体重、检测血糖。治疗8周后处死所有大鼠并取材,HE染色法观察大鼠脑组织改变;免疫组织化学法检测大鼠脑组织中RAGE蛋白的表达;ELISA法检测大鼠脑组织中AGEs含量;Western blot检测脑组织中RAGE蛋白的表达。结果:1.网络药理学和分子对接结果:共筛选出补阳还五汤有效成分有108个,药物和疾病的共同作用靶点249个。分子对接结果显示补阳还五汤中的关键化合物与重要靶点结合性良好。2.动物实验结果:（1）与模型组相比,各治疗组大鼠体重明显升高（P＜0.01）,血糖、糖化血红蛋白、血脂均降低（P＜0.01）;（2）HE染色结果:正常组海马神经元形态多样,排列整齐,神经元层级明显,呈圆形,膜完整边界规则。模型组海马神经元排列紊乱,神经元层级、数目减少,胞体形态改变,可见核固缩坏死神经元。补阳还五汤高、中、低剂量组海马区病理改变均较模型组减轻;（3）与模型组相比,各治疗组大鼠脑组织中AGEs和RAGE蛋白均表达降低（P＜0.01）。结论:1.补阳还五汤可能通过调控AGEs/RAGE等信号通路发挥对糖尿病脑病的治疗作用,通过分子对接方法验证了核心化合物与重要靶点结合作用较好,对接复合物稳定。2.补阳还五汤可调节糖尿病脑病大鼠糖脂代谢紊乱,改善海马区神经元结构,其机制可能与调控AGEs/RAGE信号通路中明星分子有关。
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