第一部分鉴定与新加坡华人眼内压相关的血清代谢标志物[目 的]通过代谢组学分析鉴定与眼内压（intraocular pressure,IOP）相关的血清代谢标志物。[方 法]这是一项基于人群的横断面研究。用于本研究的血清样本来自新加坡华人眼病研究。3353名40-80岁的华人参与了该项研究,研究对象接受了标准化的全身检查和详细的眼部检查,并收集了血清样本用于代谢组学研究。使用核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance,NMR）光谱对228种血清代谢产物进行量化分析。使用Goldmann眼压计测量IOP。排除了正在进行降IOP治疗和有青光眼手术史的参与者。校正潜在的混杂因素,如年龄、性别、身体质量指数（body mass index,BMI）、血压、吸烟状况、中央角膜厚度以及降血糖、降血压和降血脂药物使用情况,使用多元线性回归评估血清代谢产物与IOP之间的关系。使用随机森林（random forest,RF）分析相关代谢产物与IOP的重要性,进一步解释代谢产物与IOP之间的关系。回归系数（β）表示代谢产物水平每增加一个标准差（standard deviation,SD）引起的IOP的变化量（mmHg）。[结 果]我们共纳入了 2867名参与者的血清样本进行代谢组学分析。研究对象的平均（SD）年龄为58.8（9.5）岁,平均IOP为14.3（3.1）mmHg。多元线性回归分析显示,14种血清代谢产物与IOP显著相关:包括白蛋白（β=0.29,P=9.42E-08）、乳酸（β=0.22,P=5.14E-05）、丙酮酸（β=0.21,P=1.42E-04）和10个高密度脂蛋白（high density lipoproteins,HDL）亚组（β范围从0.22到0.27,所有 P＜1.28E-04）与 IOP 呈显著正相关,谷氨酰胺（β=-0.21,P=1.85E-04）与IOP呈显著负相关。RF重要性分析显示,前20种对IOP影响最大的代谢产物中,有5种代谢产物（白蛋白、中等HDL的浓度、中等HDL中的总脂质、中等HDL中的磷脂和小HDL中的磷脂）与多元线性回归的结果一致;此外,乙酰糖蛋白是使用随机森林分析确定的与IOP相关的最重要的代谢产物。[结 论]通过代谢组学分析,我们鉴定了几种与IOP相关的血清代谢标志物,特别是白蛋白、HDL亚组和与细胞能量代谢相关的代谢产物。我们的研究结果可能会协助进一步了解全身代谢与IOP的关系,为寻找新的控制IOP的方法提供见解。第二部分鉴定与亚洲多种族人群眼内压相关的外周血代谢标志物[目 的]通过代谢组学分析,在基于人群的亚洲多种族群体中鉴定与眼内压（intraocular pressure,IOP）相关的外周血代谢标志物。[方 法]这是一项基于多种族人群的横断面研究,用于本研究的血液样本来自新加坡眼病流行病学研究,包含三个亚洲主要种族人群:新加坡华人,n=3353;印度人,n=3400和马来西亚人,n=3280,年龄在40-80岁之间。所有参与者都接受了标准化的全身检查和详细的眼部检查,并收集了每一位参与者的血液样本（血清:华人和印度人;血浆:马来西亚人）用于代谢组学研究。使用核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance,NMR）光谱分析和量化血清或血浆中的代谢产物（n=228）。使用Goldmann眼压计测量IOP。排除了正在进行降IOP治疗和有青光眼手术史的参与者。校正潜在的混杂因素,如年龄、性别、身体质量指数（body mass index,BMI）、血压、吸烟状况、中央角膜厚度以及降血糖、降血压和降血脂药物的使用情况,使用最小绝对收缩和选择算子（Least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）回归对代谢产物进行筛选,使用多元线性回归来评估每个种族的外周血代谢产物和IOP之间的关系,最后使用随机效应荟萃分析评估三个种族总人群中与IOP显著相关的代谢产物。回归系数（β）表示代谢产物水平每增加一个标准差（standard deviation,SD）引起的IOP的变化量（mmHg）。[结 果]共8891名符合纳入和排除标准的参与者进入代谢组学分析,包括2805名华人、3045名印度人和3041名马来西亚人。在纳入的受试者中,平均（SD）年龄为58.3（10.2）岁,平均IOP为15.1（3.1）mmHg。通过多元线性回归分析,我们发现了 11种代谢产物与至少一个种族的IOP显著相关;随机效应荟萃分析鉴定出6种与三个种族的IOP均显著相关的代谢产物,包括白蛋白、葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺、饱和脂肪酸与总脂肪酸的比率（ratio of saturated fatty acids to total fatty acids,SFAFA）以及非常大高密度脂蛋白（high density lipoproteins,HDL）中的胆固醇酯（cholesterol esters in very large high-density lipoprotein,XLHDLCE）。白蛋白（β=0.24,P=0.002）、乳酸（β=0.27,P=0.008）、葡萄糖（β=0.11,P=0.010）和 XLHDLCE（β=0.47,P=0.006）与 IOP 呈显著正相关,谷氨酰胺（β=0.17,P＜0.001）和SFAFA（β=0.21,P=0.008）与IOP呈显著负相关。[结 论]通过代谢组学分析,我们在三个种族的人群中鉴定了6种与IOP显著相关的外周血代谢标志物。这一结果验证了我们的第一部分研究的可靠性,同时,来自三个种族和两种血液样本的IOP代谢标志物更具保守性、可靠性和普遍适用性。我们的发现可能有助于深入了解IOP改变背后的生理和病理过程,为管理IOP提供新的作用靶点。第三部分与原发性开角型青光眼相关的脂质代谢组学分析[目 的]研究外周血中不同脂蛋白颗粒和成分与原发性开角型青光眼（primary open angle glaucoma,POAG）的关系。[方 法]这是一项基于多种族人群的横断面研究。用于本研究的血液样本来自新加坡眼病流行病学研究,包含三个亚洲主要种族人群:新加坡华人,n=3353;印度人,n=3400;马来西亚人,n=3280,年龄在40-80岁之间。所有参与者都接受了标准化的全身检查和详细的眼部检查,并收集了每一位参与者的血液样本（血清:华人和印度人;血浆:马来西亚人）用于代谢组学研究。使用核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance,NMR）光谱分析和量化130种脂质相关代谢产物。使用Goldmann眼压计测量IOP。排除了血液样本不全和其他可能的危险因素（如年龄、性别、IOP、BMI、教育水平、收缩压、眼轴长度和他汀类药物使用情况）数据缺失的参与者,校正年龄、性别和种族,使用最小绝对收缩和选择算子（Least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）回归对代谢产物进行筛选,使用逻辑回归来评估代谢产物和POAG之间的关系,使用贝叶斯网络模型分析确定的代谢产物以及其他可能的危险因素与POAG的关系。[结 果]我们共纳入了 8503名参与者,包括8328名非青光眼参与者和175名（2.1%）POAG患者。平均（SD）年龄为57.7（9.9）岁。与非POAG相比,POAG人群的年龄更大、男性更多、具有更高的IOP和收缩压、眼轴长度较长。通过逻辑回归分析,我们发现两种脂蛋白相关代谢产物与POAG显著相关:高密度脂蛋白3（HDL3）中的总胆固醇（Total cholesterol in HDL3,HDL3-C）（OR=0.57,P=0.007）与POAG呈显著负相关,非常大HDL中的磷脂（Phospholipids in very large HDL,XLHDLPL）（OR=1.46,P=0.03）与 POAG呈显著正相关。贝叶斯网络模型发现,HDL3-C、年龄和IOP三者与POAG的风险呈直接线性关系;XLHDLPL通过HDL3-C、年龄和BMI的介导,从而间接影响POAG的发病。常规血脂相关指标的分析显示,高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇与POAG的相关性不显著。[结论]通过脂质相关的代谢组学分析,我们在多种族的大样本人群中鉴定了两种脂蛋白颗粒亚组（HDL3-C和XLHDLPL）与POAG的发病显著相关,而常规的血脂分析（高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇）与POAG的发病无关。这些发现突出了脂蛋白颗粒异质性的重要性,胆固醇转运的失调,特别是HDL3-C,在POAG的发展中发挥重要的作用。