背景与目的:　　 子宫内膜癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一,发病率逐年上升,无孕激素拮抗的高雌激素长期作用可引起子宫内膜向恶性转化、增加患子宫内膜癌的风险,但其确切机制尚不十分清楚。近年来,信号传导通路与子宫内膜癌的关系受到越来越多学者的重视,研究发现,丝裂原活化蛋白激酶通路(mitogenactivated protein kinase,MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI-3K)／蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)通路等的异常活化与子宫内膜癌的发生发展密切相关。体外实验结果表明,子宫内膜癌细胞中存在细胞外信号调节激酶(extracellular-regulated kinase,ERK)和AKT的异常活化,选择性通路抑制剂PD98059和LY294002能抑制体外培养的子宫内膜癌细胞增殖并诱导其凋亡,但体内实验观察MAPK、PI3K信号传导通路抑制剂PD98059、LY294002对子宫内膜癌细胞增殖凋亡影响的研究,国内外鲜见报道。本研究将人子宫内膜癌细胞株Ishikawa进行体外培养后接种于裸鼠皮下,建立裸鼠动物肿瘤模型,通过体内实验观察抑制剂PD98059和LY294002对子宫内膜癌细胞增殖凋亡及磷酸化ERK(p-ERK)和磷酸化AKT(p-AKT)表达的影响,初步探讨其治疗子宫内膜癌的可能性。　　 材料与方法:　　 1、材料　　 人子宫内膜癌细胞系Ishikawa由北京大学人民医院妇产科实验室魏丽惠教授惠赠。24只4-6周雌性BALB／c裸鼠由北京维通利华实验动物技术有限责任公司提供,体质量15-20g,饲养于河南省实验动物中心清洁级动物室内(SPF级)。　　 2、方法　　 将Ishikawa细胞悬液接种于24只裸鼠皮下,建立裸鼠人子宫内膜癌移植瘤模型,后将其随机分为4组,每组6只,分别给予腹腔注射生理盐水、PD98059(50mg／kg)、LY294002(50mg／kg)及PD98059+LY294002(PD98059、LY294002各50mg／kg)等干预,观察各组移植瘤的生长情况,绘制肿瘤生长曲线,计算移植瘤体积、抑瘤率等,观察各组药物对移植瘤的抑制作用,移植瘤组织标本进行HE染色观察肿瘤组织的形态学变化,用原位末端标记(TUNEL)法检测移植瘤组织的细胞凋亡情况,用免疫组织化学SP法检测移植瘤组织内p-ERK蛋白和p-AKT蛋白的表达情况。　　 3、统计学分析　　 采用SPSS17.0软件进行正态分布,方差齐性检验,单因素方差分析,等级资料的秩和检验,组间的两两比较采用LSD法,a=0.05为检验水准。　　 结果:　　 1、各用药组裸鼠移植瘤体积增长相对缓慢[LY98059组(2027.30±251.16)mm3,PD294002组(1874.56±485.03)mm3,PD98059+LY294002组(997.54±328.91)mm3],对照组肿瘤体积增长明显[(3110.60±599.66)mm3],差异有统计学意义(F=23.545,P<0.001)；各组抑瘤率分别为LY294002组(32.49±16.39)％,PD98059组(38.11±16.90)％,PD98059+LY294002组(67.98±9.09)％,联合用药组的抑瘤率明显高于PD98059组和LY294002组(F=10.283,P<0.05)。　　 2、HE染色光镜下观察见移植瘤组织形态与人子宫内膜腺癌组织的病理形态一致,病理上证实为人子宫内膜腺癌裸鼠移植瘤模型；用药组肿瘤细胞稍大,部分细胞核固缩、裂解,可见凋亡和坏死细胞；肿瘤组织内可见较多的坏死组织和炎性细胞浸润,有明显的纤维化形成,表明肿瘤细胞的生长受到抑制。　　 3、原位末端标记(TUNEL)结果显示,各用药组凋亡指数分别为PD组(14.12±1.22)％、LY组(13.70±1.47)％、PD+LY组(28.96±1.83)％,均明显高于对照组(3.31±1.16)％(F=320.344,P<0.001),联合用药组凋亡指数高于单药组(F=194.366,P<0.001)。　　 4、免疫组化结果显示,p-ERK、p-AKT均在胞浆表达,各用药组p—ERK和p—AKT的表达均低于对照组[p-ERK(x2=10.261,P<0.05),p-AKT(x2=7.049,P<0.05)],其中联合用药组蛋白的表达均最低。　　 结论:　　 1.通路抑制剂PD98059和LY294002可通过阻断细胞信号传导通路、下调p-ERK、p-AKT的表达、促进肿瘤细胞凋亡而抑制肿瘤生长；　　 2.其中联合用药组较单药组对移植瘤的抑制作用更显著,提示PD98059和LY294002对于子宫内膜癌裸鼠移植瘤的抑制具有协同作用,为临床联合用药治疗子宫内膜癌提供了理论依据和实验基础。