【摘 要】
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乳腺癌已经发展成为全球发病率最高的癌症,在我国,乳腺癌也是女性发病率最高的癌症。转移性三阴性乳腺癌（TNBC）则是预后较差、恶性程度最高、侵袭性最强的乳腺癌类型,一直以来都是困扰女性健康的一大难题。由于对激素药物和靶向药物的不敏感,目前的治疗手段仍以手术和化疗为主,而有远处器官转移的晚期乳腺癌则被认为是目前无法治愈的。近年来,越来越多的证据表明化疗的疗效与其免疫效应有关;在TNBC中,全身化疗和免
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乳腺癌已经发展成为全球发病率最高的癌症,在我国,乳腺癌也是女性发病率最高的癌症。转移性三阴性乳腺癌（TNBC）则是预后较差、恶性程度最高、侵袭性最强的乳腺癌类型,一直以来都是困扰女性健康的一大难题。由于对激素药物和靶向药物的不敏感,目前的治疗手段仍以手术和化疗为主,而有远处器官转移的晚期乳腺癌则被认为是目前无法治愈的。近年来,越来越多的证据表明化疗的疗效与其免疫效应有关;在TNBC中,全身化疗和免疫检查点阻断相结合的疗法已经证明是有效的,但由于肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润不足和免疫抑制细胞的蓄积,其疗效有限。因此,如何构建新的化疗给药系统来提高药效成为了乳腺癌治疗一个亟待解决的问题。本文立足于化疗和免疫疗法的联合运用,选择了酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（Lenvatinib）和可以激活STING通路强化免疫效应的2,5-己酮可可碱（Vadimezan）,通过仿生高密度脂蛋白（LV-sHDL）将它们共同递送至肿瘤,来对荷4T1转移性TNBC的BALB/c小鼠模型进行联合免疫治疗。其主要过程为:以ApoA-1拟肽、磷脂、胆固醇酯为基础,构建仿生sHDL载体,将两种药物共同包载构成LV-sHDL;它具有16.2nm的粒径、-18.2mv的表面电位和良好的载药稳定性,且与B类Ⅰ型清道夫受体（SR-B1）具有高度亲和性。静脉注射后,通过纳米粒的肿瘤靶向蓄积和ApoA-1与4T1肿瘤细胞上SR-B1的亲和性,LV-sHDL将乐伐替尼对4T1的细胞毒性提升了 100倍,诱导其发生免疫原性死亡从而暴露肿瘤抗原;同时2,5-己酮可可碱激活STING通路,触发局部炎症,促进树突状细胞（DC）成熟和抗肿瘤巨噬细胞分化。它们协同作用,促进DC将肿瘤抗原递呈给细胞毒性T淋巴细胞,从而获得强化的抗肿瘤免疫应答,使CTL总数、活性CTL密度分别提高了 33倍和13倍。最终,LV-sHDL导致肿瘤细胞被大量杀伤,肿瘤生长被显著抑制,平均瘤重大幅降低至PBS组的约五分之一,在抑制原位瘤增长的同时显著减少了肺转移的发生,使小鼠中位生存期由18天延长至28天。当LV-sHDL与免疫检查点阻断剂结合αPDL1使用时,疗效进一步提高,停药后抑瘤时间延长,中位生存期再次拓展至38天。综上所述,本文验证了多靶点酪氨酸激酶抑制剂和STING激动剂的联合应用是治疗转移性TNBC的一种有希望的方法。LV-sHDL可通过协同作用调动强大的抗肿瘤免疫效应,对转移性三阴性乳腺癌的治疗是一种非常有潜力的纳米药物。
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