【摘 要】
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目的应用慢性束缚应激（CRS）制备肝郁脾虚型抑郁症小鼠模型,结合行为学、病理学及肠道微生物组学的技术和方法,探讨加味逍遥散干预肝郁脾虚型抑郁症小鼠的作用及其机制。方法1.将60只C57BL/6雄性小鼠随机分为模型对照组、加味逍遥（高、中、低剂量）组、舍曲林组、正常对照组。每组样本量为10只。应用慢性束缚刺激（CRS）制作抑郁症肝郁脾虚（肝郁乘脾）小鼠模型,使用自制的束缚管,每天束缚3小时,连续束缚
【基金项目】
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国家自然科学基金项目:应用宏基因组学探讨抑郁症肝郁乘脾的发生机制（NO.81503475）； 全国名老中医药专家传承工作室建设项目； 广东省名老中医药专家传承工作室建设项目；
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目的应用慢性束缚应激（CRS）制备肝郁脾虚型抑郁症小鼠模型,结合行为学、病理学及肠道微生物组学的技术和方法,探讨加味逍遥散干预肝郁脾虚型抑郁症小鼠的作用及其机制。方法1.将60只C57BL/6雄性小鼠随机分为模型对照组、加味逍遥（高、中、低剂量）组、舍曲林组、正常对照组。每组样本量为10只。应用慢性束缚刺激（CRS）制作抑郁症肝郁脾虚（肝郁乘脾）小鼠模型,使用自制的束缚管,每天束缚3小时,连续束缚8周,动态观察小鼠抑郁症肝郁乘脾的发生发展。加味逍遥散低、中、高剂量组,造模同时分别给予1.0g/Kg、2.0g/Kg、4.0g/Kg加味逍遥散水溶液;舍曲林组,造模同时给予舍曲林1Omg/Kg;模型对照组,造模同时给予等体积蒸馏水;正常对照组,给予等体积蒸馏水;以上各组,每天灌胃1次,连续8周。在实验开始时、实验2周、4周、6周、8周（结束时）,共计5次,观测小鼠的精神状态、活动情况、饮食、粪便、体重等指标,并进行糖水偏好实验和强迫游泳实验。并在实验开始时和每周末收集大便,置于无菌离心管中,-80℃冻存。造模结束后,进行自发活动、明暗箱穿梭实验、高架十字迷宫实验、Y-迷宫实验等行为学检测。2.取各组小鼠海马组织,采用HE染色观察海马组织损伤情况;应用免疫荧光染色技术观察IBA-1标记小胶质细胞和GFAP标记星形胶质细胞的表达情况。3.采用PacBio SMRT测序对各组小鼠粪便样品进行16S rDNA全长扩增子测序,观察肝郁脾虚型抑郁症小鼠的肠道微生物变化特征及加味逍遥散的调节作用。结果1.慢性束缚应激小鼠的体重增长缓慢,进食量显著降低,行为学发生改变。与正常组相比,模型组小鼠运动总路程及中央区运路程均显著降低,中心活动时间减少;糖水偏好率降低;强迫游泳不动时间增加;Y-迷宫中自发反应交替率较正常组降低;在高架十字迷宫和明暗箱中,OT%、LBT%、LBD%均显著降低。加味逍遥散可以改善小鼠体重增长,增加进食量,改善模型小鼠的抑郁、焦虑情绪及工作记忆能力。2.加味逍遥散调节模型小鼠的海马显著激活的小胶质细胞,改善海马组织损伤,减少星形胶质细胞凋亡。与正常对照组相比,模型组小鼠海马区表达较高水平的IBA-1（p<0.05）,加味逍遥散和舍曲林可以下调IBA-1的表达（p<0.05）。模型小鼠GFAP（+）细胞表达较正常组降低,给药后星形胶质细胞数目有所增加。3.肝郁脾虚型抑郁症小鼠与正常小鼠在肠道微生物多样性、群落结构上具有显著差异。与正常小鼠相比,肝郁脾虚型抑郁症小鼠肠道中厚壁菌相对丰度升高,拟杆菌相对丰度降低,Dubosiella、Turicibacter等有害菌属增多,Parabacteroides、Odoribacter等有益菌属减少。加味逍遥散可以回调Odoribacter、Turicibacter、Dubosiella、Helicobacter等肠道微生物水平,发挥抗抑郁作用。结论1.慢性束缚应激造模8周致C57小鼠出现肝郁脾虚表现;加味逍遥散能够改善模型小鼠体重、进食量、一般状态及行为学指标,对抑郁症肝郁脾虚证起到良好的调节作用。2.加味逍遥散能够改善肝郁脾虚型抑郁症小鼠海马组织损伤,调节IBA-1、GFAP表达,发挥抗抑郁作用。3.抑郁症肝郁脾虚的发生发展与肠道微生物稳态失衡相关。肝郁脾虚型抑郁症小鼠与正常小鼠在肠道微生物多样性、群落结构上具有显著差异,Dubosiella、Turicibacter 等有害菌增多,Parabacteroides、Odoribacter 等有益菌属减少。加味逍遥散干预可以改变模型小鼠的肠道微生物群落,回调有关菌群丰度,发挥抗抑郁作用。
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