【摘 要】
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目的:氧化吲哚骨架广泛存在于天然产物和生物活性物质当中,该骨架具有广泛的生物活性,在抗肿瘤活性方面表现得尤为突出。查尔酮作为黄酮类中的一种,具有天然的抗肿瘤活性。此外,将氟原子引入活性分子是抗肿瘤药物研发过程中常用的一种有效方法。因此开发一种可以将氧化吲哚、查尔酮以及含氟原子的三氟甲基同时引入到同一化合物骨架中的有效方法可为抗肿瘤药物的研究提供结构新颖的化合物。方法:（1）通过2,2,2-三氟乙胺
【基金项目】
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国家自然科学基金:松香衍生手性双功能催化剂的合成及其在含三氟甲基螺环氧化吲哚化合物构建中的应用（218610096）； 广西自然科学基金:松香衍生双功能有机小分子催化剂的合成及其在不对称构建含三氟甲基螺环氧化吲哚化合物中的应用（2018GXNSFAA281317）； 广西自然科学基金项目（2016GXNSFAA380178）；
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目的:氧化吲哚骨架广泛存在于天然产物和生物活性物质当中,该骨架具有广泛的生物活性,在抗肿瘤活性方面表现得尤为突出。查尔酮作为黄酮类中的一种,具有天然的抗肿瘤活性。此外,将氟原子引入活性分子是抗肿瘤药物研发过程中常用的一种有效方法。因此开发一种可以将氧化吲哚、查尔酮以及含氟原子的三氟甲基同时引入到同一化合物骨架中的有效方法可为抗肿瘤药物的研究提供结构新颖的化合物。方法:（1）通过2,2,2-三氟乙胺盐酸盐和靛红的缩合反应合成3-三氟亚乙基氧吲哚类化合物。（2）通过苯甲醛与苯乙酮发生羟醛缩合反应合成查尔酮类化合物。（3）以苯乙酮为起始原料,通过缩合,酯化两步反应合成3-苯甲酰基丙烯酸乙酯化合物。（4）将催化剂分别应用到3-三氟亚乙基氧吲哚与查尔酮及3-三氟亚乙基氧吲哚与3-苯甲酰基丙烯酸乙酯两个反应体系中并考察反应温度,反应溶剂,催化剂的种类及用量对产率、dr及ee值的影响以获得最优反应条件,并以此条件进行后续研究。（5）将合成的含三氟甲基3,2?-吡咯烷螺环氧化吲哚类化合物进行抗肿瘤活性测试,筛选出具有优异活性的化合物,并讨论其构效关系。结果:（1）3-三氟亚乙基氧吲哚与查尔酮反应体系在消旋体合成中的最优反应条件为:3-三氟亚乙基氧吲哚（0.1 mmol）,查尔酮（0.12mmol）,反应温度28℃,催化剂DBU（10 mol%）,乙酸乙酯（2 m L）。在最优条件下,合成24个含三氟甲基3,2?-吡咯烷螺环氧化吲哚类化合物,具有良好的产率（高达85%）以及优异的dr值（高达＞99:1）。（2）3-三氟亚乙基氧吲哚与3-苯甲酰基丙烯酸乙酯化合物反应体系在手性版本合成中的最优条件为:3-三氟亚乙基氧吲哚（0.1 mmol）,3-苯甲酰基丙烯酸乙酯（0.12 mmol）,反应温度0℃,催化剂当量（5 mol%）,二氯甲烷（2 m L）。在最优条件下合成20个含三氟甲基3,2?-吡咯烷螺环氧化吲哚类化合物,得到了优异的产率（61%-96%）、非对映选择性（11:1-99:1 dr）及对映选择性（66%-95.7%）。（3）在抗肿瘤活性测试当中,选取肺癌A549、肺癌H460、前列腺癌DU145、膀胱癌T24以及胃癌SCG7901五种不同癌细胞来考察合成的24个新型含三氟甲基3,2?-吡咯烷螺环氧化吲哚类化合物的活性,证实该体系反应产物具有一定的抗肿瘤活性且对五种细胞均具有一定的抑制作用。结论:温和条件下,使用有机碱DBU作为催化剂得到了3-三氟亚乙基氧吲哚类化合物与查尔酮类化合物反应产物含三氟甲基3,2?-吡咯烷螺环氧化吲哚类化合物24个。并通过抗肿瘤活性测试,证实该骨架具有一定的抗癌活性,并针对其多种化合物表现出的构效关系进行了初步探讨。在接下来改进的不对称反应体系中,通过条件筛选确定了3-三氟亚乙基氧吲哚与3-苯甲酰基丙烯酸乙酯在手性催化剂参与下的最优反应条件,并在最优条件下合成含三氟甲基3,2?-吡咯烷螺环氧化吲哚类化合物20个,为后续的进一步活性研究提供可用的化合物。
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