【摘 要】
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目前,耐药细菌病原体诱发的感染日益严重,且耐药菌传播的速度远远超过了新的抗生素种类和传统抗生素的替代品的出现的速度。因此科研人员不断研发直接或间接对抗细菌耐药的新型策略。其中,几乎存在与所有生命中发挥许多生理功能的宿主防御肽,被人们认为是最具潜力的替代传统抗生素的策略之一。抗菌环肽Murepavadin（POL7080）是由十四个氨基酸构成的大环肽,对包括多药耐药在内的铜绿假单胞菌呈现特异性高效杀
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目前,耐药细菌病原体诱发的感染日益严重,且耐药菌传播的速度远远超过了新的抗生素种类和传统抗生素的替代品的出现的速度。因此科研人员不断研发直接或间接对抗细菌耐药的新型策略。其中,几乎存在与所有生命中发挥许多生理功能的宿主防御肽,被人们认为是最具潜力的替代传统抗生素的策略之一。抗菌环肽Murepavadin（POL7080）是由十四个氨基酸构成的大环肽,对包括多药耐药在内的铜绿假单胞菌呈现特异性高效杀菌效果。目前已对其开展了静脉注射给药方式治疗呼吸机相关细菌性肺炎等的临床试验研究。尽管在三期临床上,POL7080表现出不被期待的毒性,但科研人员重新将焦点转向POL7080的呼吸道给药制剂的研究。总之,对铜绿假单胞菌有强效杀菌作用的POL7080是非常具有潜力的抗菌药物,因此进一步研究POL7080的合成工艺及其类似物具有非常重大的意义。我们通过调研发现了一种利用疏水性辅助载体制备多肽类药物的方法,与传统固相合成方法相比,这种新型的方法表现出更适合工业生产的优点。因此,我们尝试借助疏水性载体材料建立一条适合POL7080的合成路线。其突出优点是可利用薄层色谱分析等手段实时监测反应情况;反应结束后可利用不良溶剂使产物析出,即能得到纯度较高的产物,无需纯化可用于后续反应。我们根据POL7080的序列结构特点,不断的实践尝试,最终将其划分为三个片段,片段 1:NH2-Trp（Boc）-Dab（Boc）-Dab（Boc）-Ala-N-Tag;片段 2:Fmoc-lle-Orn（Boc）-Dab（Boc）-d-Dab（Boc）-Dab（Boc）-COOH 和片段 3:Fmoc-Ser（tBu）-d-Pro-Pro-Thr（tBu）-Trp（Boc）-COOH。我们借助疏水性辅助材料分别按照序列结构特点进行合成得到三个目标片段。并以片段1为合成起始原料在其基础上按照顺序依次将片段2和片段3进行偶联,后去除氨基端和羧基端的保护基团,暴露出环化反应位点酯化反应得到环状POL7080-载体复合物,最终在裂解液中去除掉多余的载体结构和其他保护基团得到目标产物POL7080。在实践解决突破POL7080合成中的技术难题并成功建立POL7080的合成方法后,我们对整条路线进行了优化,主要探究了不同的投料体系、温度等反应条件相应后处理操作对合成工艺合成的影响。我们将整条方案成功应用于POL7080的合成,得到粗品纯度为58.74%,分离纯化后,得到POL7080纯品纯度为98%。我们建立的合成工艺路线以及优化的反应条件不仅为其工艺中试放大研究奠定坚实的基础,同时也对其他类似环肽的合成提供了一种新的思路。此外,我们在此基础上设计合成了 POL7080的类似化合物并进行了初步的生物学评价,得到了活性相对较好的类似物POL-B,为后续对POL7080的进一步研究提供了基础依据,并再一次验证了这条方案的可行性。总之,我们借助疏水性材料首次建立了一条适合POL7080的简单、合理、高效的合成方案,这次创新也成功应用于其他类似环肽的合成上,具有非常重大的工业意义。
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