【摘 要】
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目的:SOCS3基因启动子的高甲基化区域已在大多数恶性肿瘤中被发现,但SOCS3甲基化与急性淋巴细胞白血病（ALL）之间的相关性却很少被研究。本研究比较分析了在不同基因甲基化程度下的ALL患儿的临床特点,并且在体外实验进一步验证了SOCS3基因甲基化对ALL细胞功能的影响。方法:本研究通过对临床资料的归纳整理,将纳入儿童分为康复对照组和研究组,BSP技术检测不同治疗阶段的急性淋巴细胞白血病患儿的S
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目的:SOCS3基因启动子的高甲基化区域已在大多数恶性肿瘤中被发现,但SOCS3甲基化与急性淋巴细胞白血病（ALL）之间的相关性却很少被研究。本研究比较分析了在不同基因甲基化程度下的ALL患儿的临床特点,并且在体外实验进一步验证了SOCS3基因甲基化对ALL细胞功能的影响。方法:本研究通过对临床资料的归纳整理,将纳入儿童分为康复对照组和研究组,BSP技术检测不同治疗阶段的急性淋巴细胞白血病患儿的SOCS3基因CPG岛甲基化水平的差异,并检测ALL细胞系与PBMC之间SOCS3基因CPG岛甲基化的差异,收集并探讨不同甲基化水平儿童的临床特征。荧光定量PCR检测SOCS3基因在不同细胞系中的表达差异。甲基化酶抑制剂5-氮杂-2’-脱氧胞苷按浓度梯度处理ALL细胞株后,利用Annexin V-FITC/PI联合流式细胞技术检测对细胞周期和细胞凋亡的影响,利用CCK-8法检测细胞增殖,Western-blot法检测SOCS3、Caspase-3、PUMA的蛋白表达水平。统计分析采用SPSS22.0软件,图形制作采用Graph Pad-PRISM7.0软件。计数资料以百分比表示,并通过卡方检验和Fisher精确检验进行分析。计量资料以均数±标准差表示,采用方差分析进行分析。两组间计量资料比较采用t检验,多组间计量资料采用单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。结果:通过统计学分析我们发现:初诊组SOCS3基因的甲基化率为20.7%,中位甲基化密度为19.72%（8.00%～41.21%）;复发组为31.0%,中位甲基化密度为30.13%（19.85%～43.98%）;完全缓解组为15.0%,中位甲基化密度为4.65%（2.77%～15.25%）;对照组的SOCS3基因几乎未甲基化,差异具有统计学意义。SOCS3高甲基化组累积复发率明显高于低甲基化组。通过荧光定量PCR验证SOCS3基因在对照的外周血单核细胞中明显过表达（P＜0.0001）。通过亚硫酸氢盐测序聚合酶链反应（BSP）筛选,发现SOCS3基因的Cp G岛在ALL细胞和PBMC中存在差异甲基化。去甲基化处理后,ALL细胞中SOCS3基因表达显著上调。通过流式分析,我们发现SOCS3的高表达显著增加了ALL细胞的凋亡,而Western-blot结果显示,SOCS3的去甲基化可能是通过诱导Caspase3、PUMA等凋亡相关蛋白的表达,来促进细胞的凋亡。进一步的研究表明,SOCS3去甲基化将诱导的细胞周期阻滞在G0/G1期。结论:（1）高水平SOCS3基因甲基化组的CIR显著高于低水平SOCS3基因甲基化组,而二组间的总生存率无显著差异;（2）SOCS3基因在对照组外周血单个核细胞中较ALL细胞明显过表达。通过对ALL细胞系的BSP分析,我们发现SOCS3基因Cp G岛在ALL系和对照组的外周血单个核细胞系中存在差异甲基化。（3）甲基化酶抑制剂处理后,细胞中SOCS3基因表达显著上调,提示SOCS3基因在ALL细胞中表达下调确实是由甲基化引起的。我们发现SOCS3的去甲基化显著抑制了ALL细胞的生长。进一步研究表明,SCOS3去甲基化诱导细胞周期阻滞在G0/G1期并同时促进ALL细胞凋亡。
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