支气管肺癌(bronchial carcinoma)简称肺癌(lung cancer)，是恶性肿瘤谱中的主要肿瘤之一，流行病学调查显示吸烟与肺癌发病关系密切，证实吸烟是引起肺癌的外因之一。吸烟过程中可产生40多种致癌物，其中与肺癌关系最为密切的是尼古丁。尼古丁为一种小分子有机生物碱，研究证实，尼古丁可以通过激活烟碱型乙酰胆碱受体nAChRs连接外界信号与细胞内反应，作用于转录因子，调控基因表达，调节细胞增殖、分化、迁移及细胞周期等生命活动，与肿瘤、糖尿病、阿尔茨海默病等多种疾病的发生密切相关。　　 表观遗传调控机制在肿瘤的发生中有着与基因突变机制同等重要的作用，DNA甲基化和组蛋白的共价修饰是表观遗传调控的重要内容，参与调控许多生物学事件，被认为与肿瘤的发生、发展密切相关。目前在哺乳动物细胞中已经鉴定了三种DNA甲基转移酶家族(DNMTs)，即DNMT1、DNMT2和DNMT3。DNA甲基化抑制基因的表达，参与细胞的多种生理活动，在基因突变、基因表达调控、细胞增殖、分化、发育、基因印记等方面起着重要作用。近来的研究发现，人体细胞中EZH2和DNMTs在功能上相关。研究证实EED-EZH2复合物能特异性的甲基化组蛋白H3的27位赖氨酸(H3K27)，包括EZH2在内的PRC亚单位和人体三种DNMTs发生免疫共沉淀，而且特定靶基因的沉默需要EZH2和DNMTs共同参与。研究发现，在肿瘤发生过程中常伴随基因组DNA甲基化并转化为完全沉默，但是目前在尼古丁介导的肺癌中有关组蛋白甲基化和DNA甲基化的研究很少。　　 本研究以正常肺细胞及肺癌细胞为研究对象，发现尼古丁刺激能够增强正常肺上皮细胞或肺癌细胞增殖、迁移等细胞表型的改变，同时EZH2和DNMT1的表达量也明显上调，且在一定范围内呈现出剂量和时间依赖性的特点；以DNA甲基化酶抑制剂处理或干扰EZH2的表达，均可抑制上述细胞表型；进一步干扰尼古丁受体nAChRα7的表达后，尼古丁刺激不能上调EZH2和DNMT1的表达，提示在肺细胞中，尼古丁引起的肺癌细胞表型的变化是通过nAChRs介导的EZH2和DNMT1的上调实现的，同时提示nAChRs基因的活化可能介导肺癌发生中表观遗传学修饰的变化。进一步的研究提示，尼古丁引起的EZH2和DNMT1的上调部分是由P13K/AKT信号通路介导的。　　 本研究探讨了在肺细胞系中尼古丁通过nAChRs调控EZH2和DNMT1的表达进而参与肺癌发生，为阐明尼古丁参与肺癌发生的机理，寻找治疗肺癌的潜在靶点提供了新的思路。