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磷酸肌醇-3激酶（PI3K）在细胞信号传导中发挥重要作用,参与调控细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程,其异常活化会导致肿瘤的发生。以PI3K为靶点开发抗肿瘤药物成为药物研究的重要方向,然而目前仅有三个PI3K抑制剂在全球上市,加快PI3K抑制剂的研制十分必要。PI3K抑制剂Rigosertib能有效抑制PI3Kα和PI3Kβ的活性,对多种肿瘤细胞系具有广泛的增殖抑制活性,且在临床研究中抗肿瘤作用明显,是一种多靶点抗肿瘤药物。基于Rigosertib开展新结构的PI3K抑制剂研究,对研发高效安全的抗肿瘤药物具有重要意义。电离辐射会导致动物和人机体多系统损伤,亦能直接或间接损伤DNA,引起急性放射病,危害人类健康。抗辐射药物能够对抗辐射所致多系统损伤,有效缓解急性放射病的症状。虽然国内外发现了一系列有效的药物,但还存在很多缺点。迄今为止,国内外尚未批准针对DNA损伤修复的人体辐射防护药物。Ex-Rad是一种作用于p53信号通路、修复DNA损伤的新型辐射防护剂,在体内外研究中,均表现出良好的抗辐射活性。基于Ex-Rad开展新结构的抗辐射活性分子研究,对研制高效、低毒、质量稳定的抗辐射新药具有重大的现实意义。Rigosertib和Ex-Rad结构相似,都属于苯乙烯苄基砜类化合物,但生物活性差别很大。本论文以二者为先导化合物进行结构改造,设计合成新结构化合物,以期获得高效低毒、特异性强的抗肿瘤或抗辐射药物分子。主要工作包括:1、目标化合物的结构设计与合成（1）从苯乙烯苄砜类化合物的母核出发,运用生物电子等排原理,将苯乙烯苯环邻位取代与烯烃的2-位相连,得到含香豆素或2-喹诺酮片段的新母核;结合前期合成的香豆素类化合物和苯乙烯苄砜类化合物的构效关系,母核中保留磺酰基或亚磺酰基,确定了芳香环上取代基的种类、数量和位置。最终,设计了一系列苄（亚）砜香豆素和苄（亚）砜喹诺酮类化合物。（2）经文献调研和实验探索,确定了目标化合物的合成路线。最终合成得到84个苄（亚）砜香豆素类化合物和42个苄砜喹诺酮类化合物,结构经NMR和HRMS确证。2、化合物的活性评价对上述合成的126个化合物及前期合成的88个类似结构类型的化合物,全部或部分进行了抗肿瘤、抗辐射和抗炎活性研究。（1）通过肿瘤细胞增殖抑制实验,初步评价化合物的抗肿瘤活性。结果显示,化合物N29、Br12和17e的肿瘤细胞增殖抑制作用最为突出。N29和Br12对6种肿瘤细胞的IC50值分别为15～30μM和30～40μM;17e对五种肿瘤细胞的IC50为11～20μM;合成得到的苄砜喹诺酮类化合物普遍没有抗肿瘤活性,IC50大于100μM。（2）采用ELISA方法计算化合物对PI3K活性的抑制作用。在浓度为20μM时,N29和Br12对PI3K的抑制作用最强,抑制率分别为50.3±4.8%和50.8±7.0%,与Rigosertib（抑制率53.2±3.6%）相当。（3）初步评价了化合物的抗辐射活性。细胞学实验结果显示,苄亚砜香豆素类化合物抗辐射活性普遍高于苄砜香豆素。与阴性照射组相比,在20μM、30μM和40μM三个浓度时,化合物16n、16o、16aa、19s和N18均能极显著提高细胞存活率（P<0.01）;与Ex-Rad相比,16n和16aa在20μM时显著提高细胞存活率,19s和N18在30μM时显著提高细胞存活率（P<0.05）。（4）选取42个香豆素类化合物,进行抗炎活性评价。多数受试化合物能显著抑制脂多糖诱导的巨噬细胞释放肿瘤坏死因子;激酶活性抑制实验表明,在浓度为10μM时,化合物9c、15m和15i对环氧酶-1的抑制作用最强,抑制率分别为45.6±2.0%、46.2±4.6%和46.7±4.6%,Br01和Br02对环氧酶-2的抑制作用最强,抑制率分别为33.5±5.0%和35.7±4.0%;小鼠耳肿胀抑制实验评价了6个化合物的体内抗炎活性,当剂量为10 mg/kg时,Br02在目标化合物中的活性最好,对鼠耳肿胀的抑制率为34.6%。3、化合物的构效关系分析不同取代基取代的苄（亚）砜香豆素显示出不同程度的抗肿瘤、抗辐射或抗炎活性:当n=2,R1为F或Br,R2为6-NO2或6-Br取代时,化合物抗肿瘤活性强;当n=1,R1为卤素或4-CH3,R2为6-NO2时,化合物抗辐射活性强;当n=1,R1为NO2,R2为甲氧基取代时,化合物对环氧酶-1的抑制作用强;当n=2,R1为甲氧基,R2为Br取代时,化合物对环氧酶-2的抑制率高,抗炎活性强。本论文合成126个目标化合物,对目标化合物和前期合成的88个类似结构类型化合物进行了抗肿瘤和抗辐射活性评价,对部分化合物进行了抗炎活性评价。发现2个化合物（N29和Br12）抗肿瘤活性显著,4个化合物（16n、16aa、19s和N18）抗辐射活性强于Ex-Rad,1个化合物（Br02）具有较强的抗炎活性。初步分析总结了化合物的构效关系。以上结果表明,目标化合物结构设计合理,获得了具有多种生物活性的同类化合物,也为该类化合物的深入研究奠定了基础。