【摘 要】
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【目的】氟中毒会破坏肝脏和肠道的组织形态及功能,改变小鼠肠道微生物的组成。然而,氟是否会影响肝-肠循环未见报道。胆汁酸代谢对肝-肠循环及维持机体健康起着至关重要的作用。同时,核黄素和IL-17A敲除也在缓解氟中毒生殖损伤中呈现较大潜力。因此,本研究以胆汁酸代谢为切入点,探究核黄素对IL-17A-/-氟中毒小鼠肝-肠循环的调节作用,以期为氟中毒的预防和缓解提供新的思路。【方法】选取6周龄C57BL/
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.32072934）； 山西省青年拔尖人才支持计划（2019）； 山西省自然科学基金（201901D111233）； 山西省重点研发计划重点项目课题（201903D211008）；
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【目的】氟中毒会破坏肝脏和肠道的组织形态及功能,改变小鼠肠道微生物的组成。然而,氟是否会影响肝-肠循环未见报道。胆汁酸代谢对肝-肠循环及维持机体健康起着至关重要的作用。同时,核黄素和IL-17A敲除也在缓解氟中毒生殖损伤中呈现较大潜力。因此,本研究以胆汁酸代谢为切入点,探究核黄素对IL-17A-/-氟中毒小鼠肝-肠循环的调节作用,以期为氟中毒的预防和缓解提供新的思路。【方法】选取6周龄C57BL/6J雄性野生型（wide-type,WT）小鼠和IL-17A-/-小鼠各32只,将其各自随机分为空白对照组（0.9%Na Cl）、氟化钠组（24 mg/kg·bw NaF）、核黄素组（Ribo,5mg/kg·bw核黄素磷酸钠）和氟化钠+核黄素组（NaF+Ribo,24mg/kg·bw NaF+5 mg/kg·bw核黄素磷酸钠）,每组8只,灌胃给药13周。采用HE染色法观察小鼠肝脏及肠道组织形态变化,并统计各段肠道相关形态学指标变化;采用16S r DNA测序检测小鼠回肠内微生物组成的变化;采用常规生化试剂盒检测血清总胆汁酸（TBA）、总胆固醇（T-CHO）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总蛋白（TP）、总胆红素（TBIL）及直接胆红素（DBIL）,肝脏TBA及T-CHO含量的变化;采用q RT-PCR对肝脏和回肠中胆汁酸代谢合成酶（CYP7A1、CYP8B1）,胆汁酸转运蛋白（NTCP、BSEP、MRP2、ASBT、IBABP、OSTα、OSTβ）,胆汁酸核受体信号（FXR、SHP、FGF15、FGFR4）基因表达水平进行检测;采用免疫印迹（western blotting,WB）对肝脏FXR及SHP的蛋白表达水平进行检测。【结果】（1）通过形态计量学观察发现,氟中毒损伤了肝脏、十二指肠、回肠、空肠及结肠的形态学结构,显著降低了小肠绒毛高度/隐窝深度（VH/CD）的比值,损伤了小肠组织的吸收功能,核黄素及IL-17A-/-恢复了肝脏的结构和功能。（2）与对照组相比,NaF组WT小鼠血清TBA、AST、ALT和肝脏TBA、T-CHO含量均显著升高,而血清T-CHO、TBIL含量降低;NaF+Ribo组除T-CHO外,血清TBA、ALT和肝脏TBA含量均显著降低。在IL-17A-/-小鼠,NaF组血清TBA及肝脏T-CHO含量较对照组显著升高,而血清T-CHO含量显著降低。（3）16S r DNA回肠内容物测序发现:核黄素缓解了门水平上Bacteroidetes、Patescibacteria、Actinobacteria和属水平上Dubosiella、Paramuribaculum和Bifidobacterium相对物种丰度的变化;而在IL-17A-/-小鼠中,各组门水平Bacteroidetes、Patescibacteria、Actinobacteria和属水平Paramuribaculum、Bifidobacterium丰度与对照组相比均无显著变化。（4）QRT-PCR结果发现,与对照组相比,NaF组肝脏CYP7A1、CYP8B1、NTCP、BSEP、MRP2、FXR、FGFR4和回肠ASBT、IBABP、OSTβ、FXR、FGF15 m RNA表达均显著升高而NaF+Ribo组显著下降;SHP基因表达在NaF组无显著变化,而在NaF+Ribo组显著升高。在IL-17A-/-小鼠,NaF组肝脏CYP7A1和CYP8B1基因表达水平显著升高,而在NaF+Ribo组显著降低。WB结果发现,肝脏FXR及SHP蛋白表达与基因结果一致。【结论】过量氟会损伤肝脏及肠道的结构和功能,并且改变了回肠内菌群结构及丰度,使胆汁酸含量升高,肝-肠循环稳态被破坏;核黄素缓解了氟引起的肝肠循环损伤;在IL-17A-/-小鼠中,核黄素缓解了氟引起的体内总胆汁酸含量的变化,但各组肝脏和肠道胆汁酸转运蛋白及FXR信号通路基因表达无显著变化。
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