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药物逆转心血管重构对于心血管疾病的治疗和预后具有重要意义，而其逆转作用及其影响机制已是重要的研究方向。心血管重构的发生涉及诸多病理因素，是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌、血管在结构、功能和表型上的变化。第三代肾上腺素β受体阻断剂卡维地洛，通过改变β受体的下游信号转导机制，阻断由β1受体和（或）α受体介导的心肌细胞凋亡，使心室重量及形态趋于正常，由于此药具备对心肌重构的逆转作用而备受关注。而同类新型药物奈必洛尔则对肾上腺素β1受体具有更高的选择性，且表现出良好的血流动力学特点，已有的研究显示奈必洛尔对参与心血管重构的细胞生长因子和炎性介质具有显著的对抗作用，如奈必洛尔使人冠状动脉平滑肌细胞的白介素1-α(IL1-α)、环加氧酶-2(COX2)，肿瘤坏死因子α诱导蛋白6(TNFAIP-6)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的基因表达下调，上述药理学特性是否提示了奈必洛尔对组织重构具有良性调节作用？本研究的目的在于观察奈必洛尔对野百合碱所诱导的大鼠心肌和血管重构的影响，并进一步探讨影响机制。
目的：观察奈必洛尔对野百合碱诱导的大鼠心室肌、肺动脉和肾动脉结构重建的影响。
方法：将SD大鼠60只随机分为对照组、模型组和奈必洛尔治疗组。模型组和奈必洛尔治疗组大鼠皮下注射野百合碱50mg·kg-1。奈必洛尔治疗组大鼠灌胃给奈必洛尔1mg·kg-1·d-1连续5周，其余两组大鼠灌胃给等容积水。造模及给药5周后，分别在电镜和（或）透射电镜下观察各组大鼠心室肌、肺动脉和肾动脉的组织形态；测定心肌肥厚指数，用MP150多导电生理仪测定右心室压(RVP)、肺动脉压(PAP);CHEMIX-180全自动生化分析仪测定血清肌酸激酶(CK)、肌酐(CREA)等酶学指标；应用IRMA血液分析系统观察各组大鼠血气变化；离体血管环张力实验观察各组大鼠肺动脉环对乙酰胆碱致血管舒张的反应性；Western blotting测定肺组织的PCNA;F-6124半自动生化分析仪测定血浆超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性及丙二醛(malonaldehyde; MDA)含量。
结果：
1.奈必洛尔对心肌、血管形态学改变的影响光镜下可见模型组大鼠心肌纤维肥大、间质水肿；肺间小动脉肌层增厚、腔径变小或阻塞，肾间质小动脉肌层增厚、腔狭小。于透射电镜下可见心肌细胞肌原纤维结构消失、融合，线粒体减少；而肺间小动脉内皮细胞肿胀、内弹力膜断裂、缺失；与模型组大鼠比较，奈必洛尔治疗组大鼠心肌、肺动脉和肾动脉的组织病变明显减轻。
2.奈必洛尔对血流动力学参数和心功能的影响与对照组比较，模型组大鼠心肌肥厚指数增加(P＜0.01)，RVP和PAP升高(P＜0.01和P＜0.01)，奈必洛尔治疗组大鼠心肌肥厚指数、RVP和PAP均低于模型组大鼠(均P＜0.01)。
3.奈必洛尔对心肾功能酶学指标的影响模型组大鼠CK和CRE均异常升高（均P＜0.01），提示野百合碱引起心、肾功能损伤；与模型组大鼠比较，奈必洛尔治疗组大鼠CK降低(P＜0.01)，CRE显著低于模型组大鼠(P＜0.01)，提示奈必洛尔减轻了野百合碱对大鼠心脏和肾脏等器官的损伤。
4.奈必洛尔对血气和肺动脉环张力的影响与对照组比较，模型组大鼠动脉血氧分压和血氧饱和度降低(P＜0.01和P＜0.01)，出现呼吸性酸中毒，与模型组大鼠比较，奈必洛尔治疗组大鼠动脉血氧分压和血氧饱和度升高(P＜0.01和P＜0.01)，酸中毒减轻。与对照组比较，模型组大鼠肺动脉环对乙酰胆碱（0.01～10μmol·L-1）舒张血管作用的反应性显著降低(P＜0.05或P＜0.01)，说明模型组大鼠肺动脉血管内皮受到损伤；与模型组比较，奈必洛尔治疗组大鼠肺动脉环对乙酰胆碱(10μmol·L-1)的反应性有增高的趋势，但无显著性差别。
5.对SOD和MDA的影响与对照组比较，模型组大鼠MDA水平升高（P＜0.01），而奈必洛尔能显著降低MDA水平(P＜0.01)，表明奈必洛尔可减少脂质过氧化物的生成，减轻了对组织细胞的损伤作用。
6.对组织细胞PCNA表达的影响与对照组比较，模型组大鼠肺组织PCNA表达异常增加(P＜0.01)；奈必洛尔治疗组大鼠肺组织PCNA表达显著低于模型大鼠(P＜0.01)。
小结：
1.稳定建立了由野百合碱诱导的心肌肥厚、肺动脉和肾动脉重构伴有多个内脏器官损伤的大鼠模型。
2.奈必洛尔能够显著减轻野百合碱诱导的大鼠心肌肥厚、肺动脉和肾动脉壁增厚、腔狭窄的病理性改变，具有逆转心肌血管组织重建的作用。
3.奈必洛尔能够降低野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压和右心室压的升高，改善了异常的血流动力学，减轻了模型大鼠的低氧血症和呼吸衰竭以及心和肾等多器官的损伤。
4.奈必洛尔1mg．kg-1·d-1治疗5周后可逆转野百合碱所诱导的大鼠心室肌、肺血管和肾血管重构；对受损器官具有保护作用。其机制与此药抑制靶组织增殖细胞核抗原(PCNA)的表达和增强机体抗氧化应激作用有关。