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研究背景我国肥胖症成人患病人数高达9000万,糖尿病成人患病人数亦高达1.1亿,均居世界第一,其中肥胖症合并2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）的患者高达2000万,给我国卫生保健事业带来了巨大负担。随着糖尿病及其并发症所造成的死亡人数逐年攀升,糖尿病已经被确认为降低预期生存寿命的第九大原因,对全球健康构成严重威胁。糖尿病性心肌病（Diabetic cardiomyopathy,DCM）作为糖尿病并发症的一种,所引起的死亡人数占糖尿病总死亡人数的80%以上。作为DCM的主要表现,糖尿病引起的心肌肥厚一直缺乏有效的治疗手段,直接导致了 DCM最终发展为心力衰竭（Heart failure,HF）。最初,减重手术（Bariatric surgery,BS）仅用于治疗病态肥胖,但随着研究的进展,我们发现其对治疗T2DM及其并发症也有一定效果。目前,袖状胃切除术（Sleeve gastrectomy,SG）已经超过 Roux-en-Y 胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass,RYGB）,成为全球范围内开展最为广泛的BS。尽管现在已经有研究证明,BS可以改善DCM,且对于糖尿病引起的心肌肥厚有一定的缓解作用,但其机制尚不明确。同时,既往研究表明,丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase,MAPK）信号通路在病理性心肌肥厚的发生发展中起关键作用,且该信号通路在葡萄糖诱导的心肌细胞（Cardiac myocytes,CMs）和STZ诱导的糖尿病大鼠中表达均呈现上调趋势,但其是否与BS改善糖尿病引起的心肌肥厚存在关系仍有待研究,目前尚未有相关文献报道。研究目的本研究利用链脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）联合高脂饮食（High-fat diet,HFD）诱导肥胖合并T2DM Wistar大鼠模型,并对其行SG,术后检测大鼠代谢指标变化、心肌胶原表达变化、心脏组织形态学变化、心功能变化、心肌葡糖糖摄取（Myocardial glucose uptake,MGU）能力变化、MAPK信号通路相关蛋白变化及双特异性磷酸酶（Dual-specificity phosphatases,DUSPs）变化等,以评估SG对大鼠代谢状态及心肌肥厚的影响情况,进而探究SG改善肥胖合并T2DM大鼠糖尿病引起的心肌肥厚的作用机制。材料和方法根据实验安排将Wistar大鼠划分为以下几组,分别为对照组（Control group,CON组）、糖尿病组（Diabetes mellitus group,DM 组）、假手术组（Sham operation group,SHAM组）和袖状胃切除术组（Sleeve gastrectomy group,SG组）。通过HFD联合STZ诱导肥胖合并T2DM大鼠模型,模型构建成功后16周对SHAM组和SG组大鼠分别实施假手术及SG。所有大鼠分别于术后第0、2、4、6、8周测量体重、进食量、空腹血糖（Fasting blood glucose,FBG）、血清胰岛素、口服葡萄糖耐量试验（Oral glucose tolerance test,OGTT）及胰岛素耐量试验（Insulin tolerance test,ITT）,并计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数（Homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）以检测大鼠代谢状态变化。术后第8周对肥胖合并T2DM大鼠行小动物超声影像系统及正电子发射计算机断层显像（Positron-emission tomography,PET）检查,以测定大鼠心功能及MGU能力,随后处死大鼠,留取其心脏组织及胫骨,测定心脏重量分数,即心脏重量（Heart weight,HW）/胫骨长度（Tibia length,TL）。通过免疫组织化学（Immunohistochemistry,IHC）染色及实时定量聚合酶链式反应（Real time polymerase chain reaction,RT-PCR）测定心肌胶原表达量,以评估心肌纤维化程度。对部分心肌组织进行苏木素和伊红（Hematoxylin and eosin,HE）染色、天狼星红染色、Masson染色、小麦胚芽凝集素（Wheat germ agglutinin,WGA）染色及油红O染色以评估心肌结构变化、心肌纤维化程度、CMs面积及心肌脂质积累情况。采用RT-PCR、IHC和蛋白质印迹法（Western blot,WB）检测心肌组织中MAPK信号通路关键分子及双特异性磷酸酶6（Dual-specificity phosphatases 6,DUSP6）表达水平变化。结果与SHAM组相比,SG组大鼠FBG、体重、摄食量、胰岛素抵抗等代谢指标均有明显改善。心肌组织形态学染色显示,SG术后心肌结构、心肌纤维化程度、CMs横截面积及心肌脂质积累情况均有明显改善。同时,SG术后心功能及MGU能力均发生一定程度的逆转。此外,WB结果显示,包括p38 MAPKs、c-jun氨基末端激酶（C-Jun N-terminal kinases,JNKs）和细胞外信号调节激酶 1/2（Extracellular signal-regulated kinases 1/2,ERK1/2）在内的MAPKs的磷酸化均受到抑制。而DUSP6则在SG术后表达上调,并与p-ERK1/2的表达呈明显负相关。以上结果提示SG改善糖尿病引起的心肌肥厚与MAPK信号通路受到抑制及DUSP6的表达上调密切相关。结论综上所述,本研究证实了 SG可改善糖尿病引起的心肌肥厚,其作用与MAPK信号通路受到抑制及DUSP6的表达上调密切相关。该机制的发现,为DCM的治疗提供了一种新思路。