【摘 要】
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利培酮（RIS）与多巴胺第二类受体（D2R、D3R、D4R:DxR）均具有强拮抗作用,是目前治疗精神分裂症效果最好、且不会引起帕金森病副作用的抗精神分裂症药物。但是由于DxR同源性高,受体中配体药物结合活性腔体结构十分相似,导致利培酮与DxR各个受体特异性结合的机制仍是谜团。为研究利培酮与DxR特异性的作用机制和优于其它药物治疗效果的科学原因,在本文实验中,以极易引发帕金森病副作用的抗精神分裂症药
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利培酮（RIS）与多巴胺第二类受体（D2R、D3R、D4R:DxR）均具有强拮抗作用,是目前治疗精神分裂症效果最好、且不会引起帕金森病副作用的抗精神分裂症药物。但是由于DxR同源性高,受体中配体药物结合活性腔体结构十分相似,导致利培酮与DxR各个受体特异性结合的机制仍是谜团。为研究利培酮与DxR特异性的作用机制和优于其它药物治疗效果的科学原因,在本文实验中,以极易引发帕金森病副作用的抗精神分裂症药物氟哌啶醇（HAL）作为对照组开展研究。主要研究内容如下:（1）通过分子对接技术,将利培酮和氟哌啶醇这两种药物分子（M）对接到DxR蛋白的靶点空间位置,得到空间构象和结合能量最优的DxR-M复合蛋白结构,以及对应作用的氨基酸残基靶点位置。分子对接的结果表明两种药物分子和DxR都具有强亲和力,且均作用于DxR蛋白的外口端,堵塞多巴胺功能通道。此种情况多巴胺分子无法进入多巴胺功能通道,无法发挥神经递质功能作用。（2）通过分子动力学模拟实验得到由DxR、M、POPC膜、CHO、H2O五元组份构成的稳定复合精细蛋白结构。在精细蛋白结构中两种药物分子均作用于DxR上口端位置。其中氟哌啶醇分子两端都是单环结构,以长条竖立形式与DxR发生强相互作用,很容易堵塞多巴胺功能通道,不易被代谢,因此极易产生帕金森病。利培酮分子两端都是双环结构,不能深入到多巴胺功能通道里面,而是以长条形式横在DxR受体上口端部位与DxR发生强相互作用,不堵塞多巴胺功能通道,但是容易被代谢,因此不会产生帕金森病副作用。（3）基于精细复合结构,经过量子化学计算技术,实验研究发现了利培酮和氟哌啶醇在各自受体蛋白结构中的活性空腔结构和相互作用的活性氨基酸位点。同时各自最大的结合能数据表明,利培酮和氟哌啶醇都是D2R拮抗剂分子,各自发挥很强的拮抗多巴胺功能作用,起到抗精神分裂症药物药效作用。本文通过氟哌啶醇对照实验研究,发现了利培酮药理特异性结构机制和高药效低副作用的科学原因,同时进一步证明多巴胺分子通道理论的科学性,为进一步研发高效低副作用的抗精神分裂症药物提供结构和模式的科学知识,尽管精神分裂症病理与药物研究目前还面临着诸多重要的挑战。
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