【摘 要】
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背景孕早期母体感染病毒会增加后代患精神分裂症和自闭症等疾病的风险,其免疫反应可能干扰胎儿正常的大脑发育,使子代出现神经病理学改变和行为学异常。Reelin在精神分裂症的病因病理学研究中受到了广泛的关注,它是一种细胞外基质蛋白,在发育过程中介导神经元的正确定位、皮质板层结构形成以及调节突触的功能和可塑性。然而母体免疫激活子代重要发育阶段与Reelin及其信号通路分子之间尚无系统的研究,需进一步探索。
【基金项目】
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国家自然科学基金项目 NO81972152；
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背景孕早期母体感染病毒会增加后代患精神分裂症和自闭症等疾病的风险,其免疫反应可能干扰胎儿正常的大脑发育,使子代出现神经病理学改变和行为学异常。Reelin在精神分裂症的病因病理学研究中受到了广泛的关注,它是一种细胞外基质蛋白,在发育过程中介导神经元的正确定位、皮质板层结构形成以及调节突触的功能和可塑性。然而母体免疫激活子代重要发育阶段与Reelin及其信号通路分子之间尚无系统的研究,需进一步探索。目的本课题利用孕早期母体感染模型,研究子代重要发育阶段RELN及其下游信号通路分子的表达变化、突触发育特点和行为学变化,探索RELN及其信号通路是否参与了母体感染介导的子代神经发育障碍。方法在SD大鼠孕9天时尾静脉注射Poly I:C（模型组）或等体积生理盐水（对照组）,注射3h后,检测孕鼠血浆中炎症因子水平,制备母体免疫激活模型。在子鼠成年期,利用开放旷场、Y迷宫、高架、前脉冲抑制等行为学评价焦虑、空间记忆和感觉门控功能;利用高尔基染色检测树突棘的数量和形态;利用免疫印迹、免疫荧光、q-PCR等方法检测子鼠各个发育阶段海马和额叶中Reelin及下游信号通路分子的表达变化。用SPSS 22.0对数值进行统计学分析。结果1.尾静脉注射Poly I:C制备孕期感染模型:与对照组相比,模型组血浆中炎症因子IL-1β（P=0.000）、IL-6（P=0.000）和TNF-α（P=0.000）蛋白表达水平均显著升高。2.成年期行为学特点:在开放旷场实验中,模型组在中心区域运动的距离（P=0.043）、进入中心区域的距离百分比（P=0.042）和在中心区域停留的时间（P=0.043）均显著减少;在高架十字迷宫实验中,模型组进入开放臂的时间显著减少（P=0.025）;Y迷宫实验中,模型组进入新异臂的时间显著降低（P=0.134）;在前脉冲抑制实验中,模型组在75d B（P=0.040）、80d B（P=0.002）和85d B（P=0.006）中抑制率均显著降低。3.蛋白水平结果显示:模型组Reelin蛋白表达水平在新生期海马和前额叶皮质中均显著降低（P=0.012,0.045）;模型组p-Dab1蛋白表达水平在新生期海马显著降低（P=0.016）,模型组PSD95和SYN分别在新生期海马和额叶中显著降低（P=0.040,0.025）;模型组围产期Reelin在海马中显著增加（P=0.043）。4.基因水平结果显示:模型组RELN基因在新生期海马和额叶组织中均降低（P=0.026,0.032）。5.形态学结果显示:胚胎期时,模型组Reelin在皮层边缘带以及海马齿状回阳性细胞数降低,两组板层排列正常。新生期时,模型组Reelin在海马齿状回阳性细胞数降低。成年期时,模型组海马神经元树突棘密度降低（P=0.024）。结论1.孕早期注射Poly I:C可导致子代Reelin及其下游分子表达异常,且这种异常具有时空特异性和脑区特异性。2.孕早期母体免疫激活可致成年期子代出现突触发育异常和行为学紊乱,且这些紊乱滞后于Reelin异常的出现,提示Reelin及其下游信号通路的异常表达可能是母体免疫激活后所致子代出现突触功能受损,进而出现异常行为的分子机制。
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