【摘 要】
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当今社会,在环境污染、辐射暴露、以及吸烟酗酒等因素的影响下,癌症发病率和死亡率逐年攀升。癌细胞具有极强的糖酵解能力,导致肿瘤周围氧气缺乏和累积大量乳酸。此外,还存在高浓度的过氧化氢、谷胱甘肽和异常生长的血管等,构成了特殊的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）。TME极大增加了癌症治疗的难度。如氧气缺乏导致化疗、光动力治疗效果不佳,微酸性的环境导致正常细胞不能生存等。因
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当今社会,在环境污染、辐射暴露、以及吸烟酗酒等因素的影响下,癌症发病率和死亡率逐年攀升。癌细胞具有极强的糖酵解能力,导致肿瘤周围氧气缺乏和累积大量乳酸。此外,还存在高浓度的过氧化氢、谷胱甘肽和异常生长的血管等,构成了特殊的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）。TME极大增加了癌症治疗的难度。如氧气缺乏导致化疗、光动力治疗效果不佳,微酸性的环境导致正常细胞不能生存等。因此,针对TME的特点制备响应或改变TME的材料往往能实现更有效的癌症治疗效果。目前已有多种材料如二氧化锰、铂纳米颗粒、氮化碳等通过响应或改变TME用于癌症治疗。但是上述材料大多存在合成条件复杂、生物相容性差、不易修饰和负载治疗制剂、以及对TME的响应程度不高等缺点,导致不理想的治疗效果。因此,构建能克服上述困难,实现特异性响应或改变TME的多功能材料用于癌症治疗是目前研究的一个重大挑战。金属有机框架（Metal-Organic Frameworks,MOFs）由于具有合成简单、化学多样性、易于修饰和负载治疗制剂等众多优点,在生物医学以及肿瘤检测治疗等领域展现出巨大的潜能。充分利用MOFs的优点制备特异性响应或改变TME的多功能探针,可实现高效的癌症治疗。鉴于此,系统设计合成了不同结构和功能的MOFs,通过对TME特异性响应实现高效的癌症治疗。本论文的研究结果如下:1、合成了非均相负载光敏分子的MOFs并将其应用于联合的光治疗。以铈盐和2-甲基咪唑为原料,通过一锅法实现了高剂量的二氢卟吩e6（chlorin e6,Ce6）和阿霉素（doxorubicin hydrochloride,DOX）的非均相负载得到MOF/C＆D,克服了Ce6在高浓度时的自猝灭现象,实现了非均相负载的高浓度的Ce6的光热和光动力治疗。此外,MOF/C＆D能响应TME的过氧化氢产生O2,改善其乏氧状态。修饰聚乙二醇后,实现了US/PA/CT三模态成像引导的化疗和光热光动力联合治疗。2、构建了MOFs衍生物Mn3O4纳米酶,并用于增强的光动力治疗。Mn3O4修饰聚乙二醇、光敏剂和入核适配体后,得到Mn3O4-PEG/C＆A。该探针能克服光动力治疗中氧气缺乏和自由基清除剂存在的困难,通过响应TME的过氧化氢和谷胱甘肽,实现效果理想的入核光动力治疗。该工作为设计MOFs衍生的多功能的纳米酶用于癌症治疗提供了新的途径。3、在成功验证MOFs可通过催化过氧化氢提高氧气的基础上,为进一步提高治疗效果,构建了基于生物矿化策略构建了MOFs矿化的细菌,并将其用于化疗和光动力协同治疗。MOFs在细菌表面包裹的同时负载Ce6和DOX,得到E.coli@ZIF-8/C＆D。基于细菌对肿瘤的乏氧靶向的能力,该探针实现了极佳的肿瘤富集。探针在TME的微酸环境下实现酸响应的药物释放和协同治疗,拓展了生物矿化在癌症治疗中的应用。4、在验证了矿化细菌能进行高效富集实现有效的药物递送的基础上,为进一步实现更迅速的药物释放,构建了基于代谢整合和点击化学合成出MOFs矿化的细菌,并将其用于化疗和光热光动力协同治疗。将同时负载DOX和吲哚菁绿的MOFs通过二硫键共价连接到细菌表面,得到E.coli-ZIF-8ss/I＆D探针。二硫键在肿瘤微酸的环境中实现断裂并释放ZIF-8/I＆D以及MOFs在酸性条件下的降解构成了细菌探针的级联酸响应,实现深度肿瘤组织的药物递送,为制备高效药物递送体系提供了一种通用的策略。综上所述,本论文制备了不同结构和功能的MOFs,通过特异性响应或改变TME,实现了高效的癌症治疗。对未来应用MOFs响应或改变肿瘤微环境实现高效的癌症治疗提供了一定的见解,进一步拓展了MOFs在生物医学和生物矿化领域的应用。
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