【摘 要】
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光遗传技术是利用可见光精确调控生物个体行为和细胞生理功能的前沿技术,具有时空特异性高、组织损伤小等特性。光和光敏感蛋白是光遗传技术两个必要组件,已知的光敏感蛋白激发光谱均在400～700 nm可见光区段,但是可见光的组织穿透深度低,导致其对深层组织或细胞的操控效率低。近红外光（Near infrared light,NIR）相对可见光的组织穿透性高,却缺乏对NIR响应的光敏感蛋白。本文以镧系上转换
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光遗传技术是利用可见光精确调控生物个体行为和细胞生理功能的前沿技术,具有时空特异性高、组织损伤小等特性。光和光敏感蛋白是光遗传技术两个必要组件,已知的光敏感蛋白激发光谱均在400～700 nm可见光区段,但是可见光的组织穿透深度低,导致其对深层组织或细胞的操控效率低。近红外光（Near infrared light,NIR）相对可见光的组织穿透性高,却缺乏对NIR响应的光敏感蛋白。本文以镧系上转换纳米粒（Lanthanide Upconversion nanoparticles,Ln-UCNPs）作为能量转换介质,将NIR光转换为可见光,结合多种光敏蛋白,实现了近红外光遗传技术,并进行了功能应用研究。微型单线态氧发生器（miniature singlet oxygen generator,mini SOG）和阳离子通道蛋白Chrimson是两种常用的光敏感蛋白。470 nm蓝光能激活mini SOG,诱导细胞产生单线态氧,610 nm红光能激活Chrimson,引起胞内Ca2+浓度升高。在同一个神经元细胞中,胞内Ca2+浓度升高与活性氧（Reactive oxygen species,ROS）可能具有协同损伤效应。本文设计并合成一种新型多光谱UCNPs,该纳米粒在一区低热效应的808 nm红外光激发下,同时发射450～470 nm蓝光和590～610 nm红光,发射谱与mini SOG和Chrimson激发波长匹配。本研究在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans,C.elegans）运动调控中间神经元DVC的线粒体膜和细胞膜上分别靶向表达mini SOG和Chrimson。UCNPs/NIR能快速诱导转基因线虫DVC神经元形态损伤。细胞机制上,本研究发现UCNPs/NIR发出的蓝光和红光同时激活mini SOG和Chrimson,同时增高的ROS和Ca2+水平协同互作,显著提高神经元损伤效率。行为上,本研究发现UCNPs/NIR损伤DVC神经元后,显著抑制DVC神经元依赖的线虫后退运动。NIR光相对可见光组织穿透性高,利用不同厚度的鸡胸肉阻隔线虫与NIR光,UCNPs/NIR仍能损伤DVC神经元,表明UCNPs/NIR具备理论上的深层组织损伤能力。进一步实验发现,UCNPs/NIR不影响线虫神经系统发育、线虫形态、生长快慢以及产卵等多项生理指标,说明UCNPs/NIR具有较高的生物安全性。总之,本研究发展了UCNPs介导的近红外光遗传技术,提出了一种协同损伤策略,实现了快速有效消融深层次细胞或组织的方法,该方法为脑深层神经元功能的鉴定与分析提供新思路。
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