【摘 要】
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肝病是世界上疾病死亡最主要的原因。肝硬化是肝脏的不可逆纤维化,是许多国家疾病发病率和死亡率的主要贡献者。肝硬化的病理生理特征主要包括进行性肝损伤和纤维化,最终导致门静脉高压症和肝功能失代偿。门静脉高压症是临床上肝硬化常见的并发症,以脾肿大和脾功能亢进为主要临床表现。肝移植是晚期肝硬化唯一治愈性的治疗方法,但是由于肝源少、费用高等原因,肝脏移植手术不能广泛普及。因此,临床上外科手术是治疗肝硬化门脉高
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肝病是世界上疾病死亡最主要的原因。肝硬化是肝脏的不可逆纤维化,是许多国家疾病发病率和死亡率的主要贡献者。肝硬化的病理生理特征主要包括进行性肝损伤和纤维化,最终导致门静脉高压症和肝功能失代偿。门静脉高压症是临床上肝硬化常见的并发症,以脾肿大和脾功能亢进为主要临床表现。肝移植是晚期肝硬化唯一治愈性的治疗方法,但是由于肝源少、费用高等原因,肝脏移植手术不能广泛普及。因此,临床上外科手术是治疗肝硬化门脉高压症的主要方法。其中,脾切除术是治疗门脉高压伴随脾功能亢进的主要治疗方法。脾脏通过门静脉与肝脏相连,是门静脉系统的一部分。脾脏具有诱导免疫反应和产生血细胞成分等功能。近年来,国内外越来越多的研究者发现脾切除术可缓解肝纤维化,改善肝硬化患者肝脏功能。然而,目前仍未发现脾切除改善肝纤维化的机制。而对这一现象的研究大多基于动物实验或临床个别细胞因子指标,缺乏系统的研究。因此,我们设计实验,收集102例行脾切除术肝硬化患者的临床资料,比较术前、术后患者肝功能及肝纤四项等指标的变化,并利用小鼠模型来探讨脾脏切除影响肝硬化的可能机制,最终再利用临床样本和小鼠实验进行验证,为临床治疗提供依据。本文基于临床资料,利用Label Free定量蛋白质组技术和动物实验开展了脾脏切除改善肝纤维化机制的研究,研究内容和主要结论包括以下五个方面:1.脾切除可改善肝硬化患者的肝脏功能。通过对行脾切除手术患者的临床资料分析发现:（1）脾脏切除可有效降低肝硬化患者的肝脏硬度;（2）脾脏切除可降低肝硬化患者的总胆红素水平,提高其白蛋白含量;（3）脾脏切除可降低肝硬化患者外周血中肝纤四项的含量。2.脾切除可改善小鼠肝纤维化。利用C57BL/6J野生型小鼠构建CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型,切除肿大脾脏后,对小鼠肝脏组织进行Masson染色和α-SMA免疫组化染色,染色结果显示:（1）脾脏切除后,小鼠肝脏组织胶原生成和沉积下降;（2）脾脏切除后,小鼠肝脏组织α-SMA表达量降低,HSC激活减少。3.CTSS在小鼠纤维化肝脏组织中表达上调。利用Label Free定量蛋白质组学技术分析小鼠肝纤维化组织和正常肝组织,发现CTSS在肝纤维化组织中表达上调。通过western blot和小鼠成像对CTSS表达量进行验证:（1）western blot结果显示,肝硬化组织中CTSS表达量高于正常肝组织;（2）小鼠活体和离体成像结果显示,CTSS在肝纤维化组织中表达量升高。4.敲除CTSS基因后,小鼠肝纤维化缓解。利用C57BL/6J野生型小鼠和C57BL/6J CTSS基因敲除小鼠构建CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型,对小鼠肝脏组织进行HE染色、α-SMA免疫组化染色和Masson染色,结果显示:（1）HE染色结果显示CTSS敲除后小鼠肝脏组织纤维间隔下降;（2）Masson染色结果显示,CTSS敲除后,小鼠肝脏组织胶原沉积下降;（3）α-SMA免疫组化染色结果显示,CTSS敲除后,小鼠肝脏组织α-SMA表达量降低,HSC激活减少。5.小鼠成像结果发现CTSS在肝脾中都有表达,而切除肿大脾脏后,CTSS表达量降低。通过对脾切除术前术后小鼠肝脏组织和肝硬化患者外周血CTSS的表达量分析发现:（1）切除肿大脾脏后,小鼠肝脏组织CTSS表达量降低;（2）肝硬化患者行脾切除手术后,外周血中CTSS含量降低。6.脾切除缓解肝纤维化的机制可能是通过降低CTSS的含量来缓解肝纤维化。
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