【摘 要】
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单纯疱疹病毒属于双链DNA病毒,是临床上一种常见病原体,对人类健康也是一个重大威胁。对它的感染机制研究和治疗药物的研发都是极有意义的课题。随着研究的深入,越来越多的报道揭示了表观遗传学因子在HSV-1感染过程中的调控作用。这也表明了表观遗传学调控机制是HSV-1感染研究中的重要方向。为了寻找参与调控细胞抵抗HSV-1天然免疫反应的新的表观遗传基因,我们利用本实验室具备的表格遗传小分子抑制剂库,完成
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单纯疱疹病毒属于双链DNA病毒,是临床上一种常见病原体,对人类健康也是一个重大威胁。对它的感染机制研究和治疗药物的研发都是极有意义的课题。随着研究的深入,越来越多的报道揭示了表观遗传学因子在HSV-1感染过程中的调控作用。这也表明了表观遗传学调控机制是HSV-1感染研究中的重要方向。为了寻找参与调控细胞抵抗HSV-1天然免疫反应的新的表观遗传基因,我们利用本实验室具备的表格遗传小分子抑制剂库,完成了筛选实验。在筛选结果中,我们发现了UNC0379能显著抑制HSV-1基因的转录。UNC0379是组蛋白H4K20单甲基化酶SETD8的抑制剂。组蛋白修饰整体水平的检测也发现了HSV-1感染后期H4K20me1显著降低,同时,HSV-1的感染也反过来稳定过表达的SETD8蛋白。在抑制剂处理、si RNA敲低以及过表达实验结果中,我们发现抑制SETD8蛋白均在HSV-1基因的转录、DNA的拷贝数和感染后的活性病毒颗粒数三个层面上对HSV-1感染有显著的抑制效果。而且这种抑制效果能提高宿主细胞在HSV-1裂解性感染下的存活率。通过RNA-Seq和H4K20me1的ChIP-Seq实验,我们进一步发现在THP1细胞中UNC0379的处理促进抗病毒基因的转录。同时,cGAS/MITA信号通路不能激活的细胞内,UNC0379也能很好的发挥抑制HSV-1的作用。生物信息学分析的结果提示,除了在抗病毒通路的富集之外,核小体组装和转录调节也是两者共同富集的生物学过程。综上,本研究发现了参与调控细胞抗DNA病毒反应的新基因,为揭示抵抗DNA病毒的新分子机制提供的新的方向,为抗DNA病毒的新药研发提供了新靶标。
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