纳米药物递送系统具有精准定位、高效低毒、药物控释等优点，在肿瘤治疗研究中得到了广泛的应用，为肿瘤的有效治疗提供了新机遇。与正常组织微环境不同，肿瘤组织因细胞增殖过快，表现为乏氧、酸性、氧化还原状态失衡、血管生成失控、糖酵解供能、存在免疫抑制等微环境。基于此，针对肿瘤微环境特征，开发智能化纳米递药系统的抗肿瘤治疗成为研究热点。本文分别以超声响应型纳米气泡、介孔四氧化三铁为载体材料，设计并构建了两种基于生物酶作用的抗肿瘤递药系统，用于肿瘤饥饿治疗、增强免疫等多机制协同治疗。主要研究内容如下：
　　1.超声敏感的肿瘤栓塞治疗平台的构建及抗肿瘤作用研究
　　肿瘤血管的生成是肿瘤发生、发展和转移的重要条件，靶向肿瘤血管系统的治疗策略越来越受到研究者的关注。凝血酶是凝血反应中的关键酶，是临床上常用的止血药物，因其特有的促凝效果，有望应用于肿瘤的血管栓塞治疗，然而，引起循环系统非特异性的栓塞和局部缺血限制了其在肿瘤治疗上的应用。因此，开发一种将凝血酶专门靶向特定组织或细胞类型的技术至关重要。本课题将超声敏感的脂质微泡作为载体，负载凝血酶，并在表面修饰新生血管靶向的NGR多肽构建超声响应型超灵敏纳米“血栓构建器”（UUNC）。该递药系统可高效特异地靶向新生血管上皮细胞膜，优先积聚在肿瘤血管部位。然后，在超声波刺激下，UUNC迅速崩解释放凝血酶，从而在肿瘤血管原位形成血栓，进而致使肿瘤缺血、缺氧发生坏死。实验表明，纳米气泡成功包载凝血酶，并具有超声超敏感性，同时在正常血液循环中保持稳定性。体内抗肿瘤活性研究中UUNC在超声辐照下对荷瘤小鼠的肿瘤生长抑制率高达85.3%，并且没有出现明显非预期血管栓塞，显著增强了抗肿瘤治疗效果。因此，该超灵敏“血栓构建器”以时空可控的方式实现了体内的肿瘤血管梗塞和靶向治疗，在肿瘤临床治疗方面具有很大的应用前景。
　　2.级联催化纳米平台的构建及其增强肿瘤免疫治疗研究
　　肿瘤增殖主要依靠葡萄糖酵解方式提供能量，因此，利用消耗肿瘤细胞内的葡萄糖降低肿瘤细胞增殖能量成为治疗肿瘤的新的策略。此外，很多治疗方法因为受到肿瘤免疫抑制微环境的影响无法有效激活机体免疫应答，降低了对转移性肿瘤的治疗效率。本研究构建了一种基于肿瘤微环境作用的级联催化反应的纳米平台，一方面消耗肿瘤细胞中的葡萄糖养分，另一方面可以改善肿瘤免疫抑制的微环境，增强免疫治疗效果。本课题首先将葡萄糖氧化酶（GOD）修饰在介孔四氧化三铁纳米粒（IONP）表面，再负载青蒿素（ART）。IONP-GOD@ART依靠EPR效应达到肿瘤组织后，具有独特的肿瘤微环境响应性，将发生以下一系列环环相扣的级联催化反应：1）GOD有效将葡萄糖氧化为葡萄糖酸和H2O2，不仅使得依赖葡萄糖供能的肿瘤细胞“饥饿”，而且为后续IONP介导的催化反应提供原料保障；2）介孔IONP在肿瘤酸性环境中释放Fe2+，一方面Fe2+催化H2O2发生芬顿反应，产生羟自由基（·OH），另一方面Fe2+催化ART结构中的过氧桥断裂，生成活性氧（ROS），增强ART类药物的抗肿瘤效果。体内外研究证明了肿瘤部位大量ROS产生，将肿瘤体积降至初始水平（132.7±29.3mm3）。更重要的是，ROS诱导肿瘤产生免疫原性死亡，并诱导肿瘤相关巨噬细胞由M2型（抗炎）极化为M1型（促炎），促进T细胞向肿瘤区域的浸润，有效抑制肿瘤的发生与转移，为晚期或转移性癌症治疗提供有效的免疫治疗策略。