论文部分内容阅读
G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors，GPCRs)是真核生物细胞膜上重要的膜蛋白受体，其感知神经递质、激素、光、气味等细胞外信号刺激，并激活细胞内一系列信号通路，进而使细胞或组织产生精细的调节和应答活动。由于GPCR蛋白质拓扑结构主要为7次穿膜螺旋，因而又被称为7次穿膜受体。GPCR作为最大的受体家族以及重要的药物靶标，其结构和功能共性和个性的研究一直为众多生物学、医药学研究者的工作重点。通过揭示GPCR在信号通路实现功能的结构特点及其与信号转导相关的分子相互作用的机理，可以让我们更加全面而细致的了解此类蛋白在生理活动的调节中所扮演的重要角色。进而，为一系列重大疾病的治疗与预防提供理论基础。 本论文通过膜蛋白结构生物学研究手段获得了鼠源多巴胺受体(DRD4)的同源二聚体晶体结构。其二聚体接触面为目前已报道的GPCR结构中相对独特的一种，即具有非对称型接触面。通过晶体堆积分析可以确定其受晶体堆积作用力影响较小，可能在生理条件下的细胞膜上存在。此接触面由一个DRD4分子的TM1，TM2和另一个分子的TM5组成。除了接触面之间疏水氨基酸堆积之外，在胞外侧也存在重要的氢键相互作用组成的“搭扣”结构来稳定这种接触形式。通过比较GPCR不同的二聚体堆积方式，结合相关的生理生化研究，本文提出此类DRD4二聚体为GPCR维持稳定的基态构象的一种形式。另外，不同接触堆积方式的二聚体在对配体的亲和力和激活能力方面的调节是GPCR实现多种调节方式的一种表现。