【摘 要】
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胆囊癌（Gallbladder carcinoma,GBC）是一种来源于胆道系统且预后极差的疾病。因为早期发病的症状并不明显,且该疾病恶性程度高,超过65%的患者被诊断时已无法手术治疗,而在少数能接受治疗性手术的患者中复发率很高。对于早期可切除的胆囊肿瘤,手术切除仍是目前临床中最为推荐的办法。随着胆道恶性肿瘤的研究不断深入,越来越多的治疗方法从基础实验走向临床治疗,如全新的化疗药物,分子靶向治疗,
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胆囊癌（Gallbladder carcinoma,GBC）是一种来源于胆道系统且预后极差的疾病。因为早期发病的症状并不明显,且该疾病恶性程度高,超过65%的患者被诊断时已无法手术治疗,而在少数能接受治疗性手术的患者中复发率很高。对于早期可切除的胆囊肿瘤,手术切除仍是目前临床中最为推荐的办法。随着胆道恶性肿瘤的研究不断深入,越来越多的治疗方法从基础实验走向临床治疗,如全新的化疗药物,分子靶向治疗,免疫抑制剂治疗等等。但由于胆囊癌的高度异质性,目前临床使用的化疗药物治疗效果一般,且在化疗的过程中易出现各种副作用。因此寻找到具有良好抗肿瘤活性、低毒性、高敏感性、不易产生耐药的化疗药物显得尤为重要。紫檀芪（Pterostilbene,PTS）提取自蓝莓、花榈木等天然作物中,是一种白藜芦醇的类似物,其抗氧化和抗肿瘤活性均强于白藜芦醇,能够激活多种信号通路从而抑制肿瘤的发生发展,其广泛的抗癌活性已在众多的肿瘤中得到验证,但其对胆囊癌的作用目前还没有相关研究报道。本研究从细胞、分子、动物三个层面,对PTS能否抑制胆囊肿瘤的进展进行全面的研究,为PTS从基础研究走向临床应用提供理论基础。实验目的:明确PTS对胆囊癌恶性表型的影响,初步探明PTS影响胆囊癌细胞的分子机制。同时,通过体内实验研究PTS对胆囊癌小鼠模型的影响。实验方法:本实验以胆囊癌细胞系GBC-SD、SGC-996和NOZ作为研究对象,采用CCK-8法和克隆形成实验检测PTS对胆囊癌细胞活性和增殖能力的影响,筛选最适药物浓度;划痕实验、Transwell实验、Hoechst 33342荧光染色法、流式细胞术用来检测PTS对细胞迁移、细胞侵袭、细胞凋亡的影响;WB实验检测了PI3K、Akt、PCNA、p-PI3K、p-Akt、N-cadherin、β-catenin、Vimentin的表达情况。同时,荷瘤模型进一步检测PTS在体内对胆囊癌的影响。实验结果统一采用SPSS 20.0软件和Graph Pad Prism 5.0软件进行分析。各实验方法均独立重复3次,结果以平均值±标准差表示。t检验和单因素方差分析（ANOVA）分别用于两组间和多组间的比较。P＜0.05表示差异具有统计学意义。实验结果:CCK8、集落形成实验结果显示PTS具抑制胆囊癌细胞GBC-SD、SGC-996和NOZ的增殖并呈浓度依赖性;细胞划痕愈合实验显示经PTS干预后,GBC-SD和NOZ细胞迁移能力下降并呈浓度依赖性;Transwell实验结果显示PTS处理后穿膜细胞的数目明显减少,迁移和侵袭能力明显下降;Hoechst 33342荧光染色显示胆囊癌细胞GBC-SD和NOZ在PTS作用48h后细胞出现大量空泡,细胞核染色质高度浓缩,呈圆形、花瓣形高亮荧光,凋亡细胞比例明显上升;流式细胞术结果显示PTS处理GBC-SD细胞48h后,凋亡细胞比例上升并呈浓度依赖性;WB结果显示PTS处理胆囊癌细胞48h后,p-PI3K、p-Akt、N-cadherin、Vimentin和β-catenin水平显著降低,ZO-1蛋白表达水平上升。动物实验结果显示PTS能够抑制BALB/c小鼠胆囊癌的生长;WB检测小鼠肿瘤组织结果显示,PTS治疗组的小鼠肿瘤组织中p-PI3K、p-Akt蛋白明显抑制,与细胞实验结果相一致。结论:PTS通过PI3K/Akt信号通路抑制胆囊癌细胞增殖、迁移和侵袭并诱导凋亡,逆转EMT,从而发挥对胆囊癌的抑制作用。
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