【摘 要】
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目的:SOD1G93A转基因小鼠是研究肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）的理想模型,明确该鼠脊髓内Sonic Hedgehog（SHH）与PI3K/AKT信号通路参与ALS疾病发展的情况。方法:1.应用PCR基因检测技术鉴别SOD1G93A转基因小鼠（ALS模型小鼠）与野生型小鼠（WT小鼠）。2.无药物干预分组:应用免疫组织化学染色、Wester
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目的:SOD1G93A转基因小鼠是研究肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）的理想模型,明确该鼠脊髓内Sonic Hedgehog（SHH）与PI3K/AKT信号通路参与ALS疾病发展的情况。方法:1.应用PCR基因检测技术鉴别SOD1G93A转基因小鼠（ALS模型小鼠）与野生型小鼠（WT小鼠）。2.无药物干预分组:应用免疫组织化学染色、Western blot方法,检测在不同阶段（约90天龄、120天龄、150天龄）ALS雌性鼠与同期野生型雌性鼠脊髓腰膨大处,SHH与PI3K/AKT信号通路与此疾病有关蛋白的表达。3.药物干预后分组:将鉴定明确的发病中期ALS模型小鼠（约120天龄）分为ALS组、ALS+PUR（Purmorphamine,PUR为Hedgehog信号通路激动剂）组、ALS+CYC（Cyclopamine,CYC为Hedgehog信号通路抑制剂）组和ALS+LY（LY294002,LY是PI3K/AKT信号通路抑制剂）组。取各组小鼠脊髓组织后,行免疫组织化学染色、Western blot方法检测相关信号通路蛋白SHH、Gli1、AKT、P-AKT的表达情况。4.干预SHH通路对ALS模型小鼠行为学的影响。将ALS模型小鼠从发病初期（90天龄）开始,随机分为三组:ALS组,ALS+PUR组,ALS+CYC组,每组10只。系统评估划分小鼠发病期,测量和记录数据,直至小鼠死亡。结果:1.无药物干预分组结果:在免疫组织化学染色中,Hedgehog信号通路的SHH蛋白、Gli1蛋白以及PI3K/AKT信号通路的p-AKT蛋白在ALS模型鼠以及野生型鼠脊髓中表达有差异（P＜0.05）。Western blot结果显示:SHH蛋白、Gli1蛋白以及p-AKT蛋白表达随疾病进展而下调（P＜0.05）。2.药物干预后分组结果:与ALS组相比,ALS+PUR组中SHH、Gli1和p-AKT蛋白的表达量明显升高;ALS+CYC组上述蛋白表达量则呈现下降趋势;而ALS+LY组除了p-AKT蛋白表达明显下降以外,其余蛋白的表达量无明显变化（P＜0.05）。3.行为学实验结果:与ALS组相比,ALS+PUR组小鼠体重变化无统计学意义（P=0.396）,存活时间与转棒时间显著延长（P＜0.05）;ALS+CYC组小鼠的体重变化无统计学意义（P=0.069）,存活时间与转棒时间显著减少（P＜0.05）。结论:SHH与PI3K/AKT信号通路SHH、Gli1和p-AKT蛋白表达随ALS疾病进展而变化,SHH蛋白表达上调可激活PI3K/AKT信号通路进而发挥神经保护作用,以改善ALS模型小鼠的行为和寿命。
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