【摘 要】
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背景:七氟醚是小儿临床麻醉最常用的吸入性全身麻醉药之一,越来越多的研究表明,发育期中枢神经系统反复暴露于七氟醚后可引起广泛的神经炎症和神经元死亡,并引起成长过程中学习记忆等认知障碍及精神行为异常。细胞焦亡是新型的炎症性的细胞程序性死亡方式,分为caspase-1依赖的经典焦亡途径和caspase-4/5/11依赖的非经典焦亡途径,且这两条途径均可被NF-κB信号通路所激活。新近研究发现细胞焦亡在神
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背景:七氟醚是小儿临床麻醉最常用的吸入性全身麻醉药之一,越来越多的研究表明,发育期中枢神经系统反复暴露于七氟醚后可引起广泛的神经炎症和神经元死亡,并引起成长过程中学习记忆等认知障碍及精神行为异常。细胞焦亡是新型的炎症性的细胞程序性死亡方式,分为caspase-1依赖的经典焦亡途径和caspase-4/5/11依赖的非经典焦亡途径,且这两条途径均可被NF-κB信号通路所激活。新近研究发现细胞焦亡在神经退行性疾病、癫痫、脑卒中及创伤性脑出血等神经系统疾病的发生发展中起重要的作用,然而其在发育过程中七氟醚麻醉所致神经炎症和认知功能障碍中的作用尚不清楚。本研究通过离体培养原代海马神经元和建立七氟醚麻醉大鼠模型,并应用NF-κB特异性抑制剂BAY 11-7082,观察BAY 11-7082对七氟醚麻醉新生大鼠海马神经元NF-κB通路、神经炎症、细胞焦亡、突触形成和认知功能的影响。方法:原代海马神经元体外培养第9 d和新生鼠出生后第6天（PND6）,随机分为4组:对照组（Con）、对照+BAY 11-7082组（Con+BAY）、七氟醚组（Sev）和七氟醚+BAY 11-7082组（Sev+BAY）。根据分组,Se V和Sev+BAY组给予3%七氟醚2 h,连续3 d,Con和Con+BAY组则相应给予对照气体处理;Con+BAY和Sev+BAY组于气体吸入前30 min给予BAY 11-7082处理,Con和Sev组则相应给予等体积稀释溶液处理。Western Blotting法检测神经元或组织内NF-κBp65、IκBα、NLRP3、caspase-1、caspase-11、GSDMD、IL-1β、IL-18、Synapsin-1和PSD-95蛋白表达;RT-PCR法检测NLRP3、caspase-1和caspase-11 m RNA水平;ELISA法检测IL-1β和IL-18水平;免疫细胞化学法检测海马神经元GSDMD免疫荧光强度;免疫组织化学法检测海马CA1区和DG区GSDMD阳性细胞个数;共聚焦显微镜检测海马神经元形态和网络形成状态;细胞活力检测神经元生存状态;出生后第40、50和60 d时进行旷场实验、水迷宫实验和条件恐惧性实验检测认知功能。结果:与Sev组相比,Sev+BAY组海马神经元Pro-GSDMD、GSDMD-N、IL-1β和IL-18蛋白表达明显降低;GSDMD免疫荧光强度明显减弱;神经元形态及网络形成趋于正常;细胞活力升高。此外,Sev+BAY组大鼠情景实验僵直时间明显延长;水迷宫实验训练阶段逃避潜伏期明显缩短,测试阶段穿越平台次数明显增加及目标象限时间明显延长;海马组织中细胞质NF-κB-p65、IκBα、Synapsin-1和PSD-95蛋白的表达明显升高;细胞核NF-κB-p65、磷酸化p-IκBα、NLRP3、Pro-caspase-1、Cleaved caspase-1、Pro-caspase-11、Cleaved caspase-11、Pro-GSDMD、GSDMD-N、IL-1β和IL-18蛋白表达及NLRP3、caspase-1和caspase-11 m RNA水平明显降低;CA1区和DG区GSDMD阳性细胞个数明显减少。结论:七氟醚麻醉可引起发育期大鼠海马组织NF-κB依赖的焦亡通路的激活,BAY 11-7082可明显抑制此途径的激活,改善新生鼠七氟醚麻醉所致神经元形态和网络形成损伤、神经炎症、突触可塑性损伤和认知功能障碍,具有明显的神经和认知保护作用。
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