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背景:抑郁症是一种常见的精神疾病,主要表现为情绪症状和认知损害,对患者的职业功能、生活质量等产生不良影响,也带来了巨大的社会负担,目前已经成为全球疾病负担的主要原因之一。在药物治疗中不少患者收效甚微且副作用大,因此需采用更多的有效手段进行干预。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）作为一种新型的神经调控技术,对抑郁症的治疗已经得到广泛应用,但不同治疗模式及参数设置的rTMS对抑郁症症状及认知功能的影响仍存在争议。同时抑郁症的发病机制仍尚未明确,既往研究提示可能与脑实质损害及脑神经营养因子（brain derived neurotrophic factor,BDNF）水平相关。血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase,NSE）水平可以作为脑实质损害的生物学标志物,目前rTMS对抑郁症患者血清NSE、BDNF水平的影响未达成一致结果,这也正是目前的研究热点之一。本研究通过探讨高频重复经颅磁刺激联合SSRI类药物的综合治疗模式对抑郁症症状、认知功能及血清BDNF、NSE水平的影响,探讨更为优化的治疗模式,同时探讨rTMS治疗郁抑症的生物学作用机制。目的:1、探讨高频（10Hz）重复经颅磁刺激（rTMS）联合SSRIs抗抑郁药治疗对抑郁症患者临床疗效及认知功能的影响。2、探讨高频（10Hz）重复经颅磁刺激（rTMS）联合SSRIs抗抑郁药治疗对血清脑神经营养因子（BDNF）、血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平的影响。方法:本研究采用随机双盲、伪刺激对照的设计方法,共入组符合ICD-10抑郁症诊断标准、年龄在18-60岁之间的患者共60例,随机分为试验组和对照组各30例;两组分别接受草酸艾司西酞普兰片联合20次真刺激和伪刺激治疗,刺激部位为左侧前额叶背外侧,参数为10Hz、110%MT。治疗期间根据病情调整抗抑郁药用量。在基线期、2周末及4周末对患者进行汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评定。在基线期、4周末应用重复成套神经心理学测验（RBANS）评定患者认知功能。基线期、4周末测定血清BDNF、NSE水平。采用SPSS25.0软件进行统计分析,两组抑郁症疗效比较采用符合方案人群（Per-protocol analysis,PP）分析、及意向性分析（Intention-to-treat analysis,1TT）。计量资料组间比较采用独立样本t检验或非参数检验;重复测量方差分析比较组间不同时间点重复测量数据的差异;计数资料比较采用卡方检验（χ2）;采用Pearson相关系数分析对HAMD、RBANS评分与BDNF、NSE水平的相关性进行分析。P<0.05表示存在统计学意义。结果:1、最终54例患者完成4周研究,两组人口学资料差异无统计学意义。2、两组治愈率与显效率比较:治疗第4周末,试验组的显效率明显高于对照组,差异有统计学意义（P=0.038）;两组间治愈率的差异无统计学意义。将筛选入组的共60名患者纳入意向性分析（ITT）,试验组的显效率明显高于对照组,差异有统计学意义（P=0.02）,两组间治愈率差异无统计学意义。3、两组HAMD-17量表分比较:重复测量方差分析显示HAMD-17总分及各项因子分时间效应显著（P均<0.05）。HAMD-17总分和阻滞因子评分的组间效应、组间与时间的交互效应显著（P均<0.05）。试验组HAMD-17总分在治疗2周末、4周末显著低于对照组,差异具有统计学意义（P=0.015;P=0.002）。试验组HAMD-17阻滞因子分在2周末、4周末显著低于对照组,差异有统计学意义（P=0.010;P<0.001）。试验组HAMD-17睡眠因子分在2周末显著低于对照组,差异具有统计学意义（P=0.041）。两组焦虑/躯体化因子、认知障碍因子及体重因子评分差异无统计学意义。4、两组RBANS评分比较:重复测量方差分析显示RBANS总分、即刻记忆、视觉广度、言语和注意因子评分存在显著的时间效应（P均<0.05）。RBANS总分、即刻记忆、注意力评分存在显著的时间和组间交互作用（P均<0.05）。在第4周末试验组即刻记忆、注意力及RBANS总分评分显著高于对照组,差异具有统计学意义（P=0.006;P=0.004;P=0.045）。两组视觉广度、言语、延迟记忆力评分差异无统计学意义。5、两组BDNF评分比较:重复测量方差分析显示BDNF水平存在显著的时间效应及时间、组间的交互效应（P均<0.05）。4周末试验组的BDNF水平与对照组相比明显升高,差异具有统计学意义（P=0.046）。6、两组NSE水平比较:重复测量方差分析显示NSE水平存在显著的时间效应（P<0.001）。4周末试验组的NSE水平较对照组显著降低,差异具有统计学意义（P=0.027）。7、相关性分析:Pearson双侧显著性检验显示治疗前后全部被试的HAMD总分差值与NSE差值相关性有统计学意义,呈正相关（P=0.036）。余指标间未见明显相关性。结论:rTMS联合草酸艾司西酞普兰治疗可以增强抗抑郁疗效、改善认知功能水平并提高血清BDNF水平、降低血清NSE水平;其对抑郁症状的改善可能与NSE水平降低相关。