【摘 要】
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研究背景:URB597（KDS-4103）是脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的选择性抑制剂,能提高脑组织内源性的油酰乙醇胺（OEA）水平。已有研究表明OEA具有抗小鼠短暂性脑缺血损伤的作用,但URB597对缺血性脑卒中的作用尚不清楚。目的:研究URB597对缺血性脑卒中的神经保护作用,并基于自噬和坏死性凋亡探讨URB597发挥抗缺血性脑损伤作用的机制。方法:tMCAO诱导C57BL/6小鼠建立短暂性脑
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研究背景:URB597（KDS-4103）是脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的选择性抑制剂,能提高脑组织内源性的油酰乙醇胺（OEA）水平。已有研究表明OEA具有抗小鼠短暂性脑缺血损伤的作用,但URB597对缺血性脑卒中的作用尚不清楚。目的:研究URB597对缺血性脑卒中的神经保护作用,并基于自噬和坏死性凋亡探讨URB597发挥抗缺血性脑损伤作用的机制。方法:tMCAO诱导C57BL/6小鼠建立短暂性脑缺血模型,再灌同时给予URB597（0.04-5 mg/kg,ip）观察药物剂量-效应关系;在再灌注后0、1、3或5小时单剂量给予URB597（1 mg/kg,ip）观察其治疗时间窗。脑缺血24小时后,进行小鼠神经功能缺失评分;TTC染色或核磁共振成像（MRI）评估脑梗死体积;激光散斑脑血流成像（LSI）测定半暗带脑血流;尼氏染色、TUNEL染色和NeuN免疫荧光染色观察神经细胞损伤;OGD/R诱导SH-SY5Y细胞模拟体外脑缺血模型,观察URB597对神经元的保护作用。为进一步研究机制,用realtime-PCR、WesternBlot和/或免疫荧光染色检测自噬流相关分子（LC3 Ⅱ,p62,Lamp2,CTSD）和坏死性凋亡相关分子（RIP1,RIP3,pRIP3,MLKL和pMLKL）基因和蛋白的表达;用自噬流抑制剂氯喹研究URB597的调控作用。结果:URB597剂量依赖性和时间依赖性改善小鼠短暂性脑缺血后神经功能缺失并减少脑梗死体积和脑水肿程度。URB597可减少OGD/R诱导的神经元死亡;URB597可调控半暗带组织中自噬和坏死性凋亡相关分子的基因和蛋白质表达,氯喹可拮抗URB597的神经保护作用。结论:URB597对缺血性脑卒中具有剂量和时间依赖的神经保护作用;且这一保护作用与其改善自噬流障碍和抑制神经细胞的坏死性凋亡相关。
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