【摘 要】
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胃癌是人类常见的恶性肿瘤之一,每年全世界大约有109万新增的胃癌病例并且有超过76万名病例死于胃癌。胃癌的转移是其致死的主要原因。上皮-间质转化(EMT)是肿瘤细胞启动侵袭转移的第一步。在EMT的过程中,上皮细胞转化成为具有间质表型的间充质细胞。这些细胞丧失了细胞极性和粘附力,获得了迁移性和侵袭性。转化生长因子-β1(TGF-β1)是一种分泌性细胞因子,它可以调节细胞增殖、细胞迁移和细胞分化。越来
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胃癌是人类常见的恶性肿瘤之一,每年全世界大约有109万新增的胃癌病例并且有超过76万名病例死于胃癌。胃癌的转移是其致死的主要原因。上皮-间质转化(EMT)是肿瘤细胞启动侵袭转移的第一步。在EMT的过程中,上皮细胞转化成为具有间质表型的间充质细胞。这些细胞丧失了细胞极性和粘附力,获得了迁移性和侵袭性。转化生长因子-β1(TGF-β1)是一种分泌性细胞因子,它可以调节细胞增殖、细胞迁移和细胞分化。越来越多的研究证据表明:胃癌组织中存在TGF-β1的高表达并且TGF-β1是诱导肿瘤细胞EMT的关键细胞因子。因此,抑制TGF-β1诱导的胃癌细胞EMT是治疗胃癌的一种潜在方法。考虑到传统的胃癌治疗手段并不能有效抑制胃癌转移且一些小分子化合物具有特异性强、毒性低、口服生物利用度高等优点。因此,小分子化合物抑制胃癌转移有可能成为治疗晚期胃癌的新方法。Genistein[4,5,7-三羟基异黄酮]是一种具有15个碳原子骨架的多功能天然异黄酮。近几十年来的研究结果表明:Genistein可以抑制包括前列腺癌、大肠癌等在内的多种癌症的侵袭和转移。目前,Genistein在胃癌细胞EMT中的可能作用还尚不清楚。因此,本课题主要研究Genistein对胃癌细胞转移和EMT的影响。我们首先通过CCK8实验筛选了 Genistein的安全有效的工作浓度,其目的是排除细胞生长抑制对其功能的影响。随后通过transwell迁移实验、transwell侵袭实验和划痕实验证明了 Genistein可以有效抑制胃癌细胞的迁移、侵袭并且可以有效拮抗TGF-β1的生物学活性。最后,我们通过Western Blot实验证明了在胃癌细胞中,Genistein可以有效抑制TGF-β1诱导的EMT和PI3K/AKT、p38 MAPK信号通路。用抑制剂抑制PI3K/AKT、p38 MAPK信号通路则会逆转TGF-β1诱导的EMT,提示Genistein可能通过抑制PI3K/AKT、p38 MAPK信号通路进而抑制TGF-β1对胃癌细胞EMT的调控。综上,本课题的研究结果提示了 Genistein可能通过抑制PI3K/AKT和p38 MAPK信号通路进而抑制TGF-β1调控的胃癌细胞EMT。本课题进一步丰富了Genistein与胃癌细胞EMT的相关研究,并为如何将类似于Genistein的小分子化合物应用到抑制胃癌转移的治疗,延长胃癌患者生存期提供了新方向。
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