【摘 要】
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淀粉样变是一种因蛋白本身而产生的异常物质——淀粉体,在身体组织内异常沉积而导致的罕见性疾病。目前已知会形成淀粉样变的人体蛋白约有20多种,常见的有免疫球蛋白、β-淀粉样蛋白和转甲状腺素蛋白。转甲状腺素蛋白（TTR蛋白）主要由肝脏产生,通常是维生素A的转运蛋白。转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）,主要表现为可导致神经损伤的多发性神经病（ATTR-PN）,或可导致心力衰竭的心肌病（ATTR-CM）;
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淀粉样变是一种因蛋白本身而产生的异常物质——淀粉体,在身体组织内异常沉积而导致的罕见性疾病。目前已知会形成淀粉样变的人体蛋白约有20多种,常见的有免疫球蛋白、β-淀粉样蛋白和转甲状腺素蛋白。转甲状腺素蛋白（TTR蛋白）主要由肝脏产生,通常是维生素A的转运蛋白。转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）,主要表现为可导致神经损伤的多发性神经病（ATTR-PN）,或可导致心力衰竭的心肌病（ATTR-CM）;其发病原理是由于不稳定的转甲状腺素蛋白异常解离并发生错误折叠,形成沉积于组织和器官的致病淀粉样物质,引起细胞毒性及进一步损伤。目前对疑似淀粉样变性患者的诊断缺乏特异性临床症状,同时检查步骤多、周期长、所需信息量大,病理学检查会损害人体组织。这很容易造成淀粉样病变的确诊延迟,患病人数被严重低估。在正常情况下,TTR蛋白以可溶性四聚体结构存在于血清中,通过荧光探针检测的方法将血清中的TTR蛋白含量定量,可以作为早期诊断淀粉样变的方法工具,对于ATTR淀粉样变性疾病早发现早诊断早治疗具有重要意义。长期以来,确诊后的患者治疗均以对症治疗为主,部分患者甚至需要进行肝心移植来进行治疗。如不及时进行对因治疗,平均生存时间仅为2～5年。目前上市的药物氯苯唑酸（Tafamidis）将通过小分子化合物使四聚体稳定,从而使TTR蛋白的解聚沉淀减少成为可能。基于此开发对因治疗双功能小分子诊疗化合物,同时实现对TTR四聚体蛋白的体外检测和体内稳定,为早期诊断治疗ATTR淀粉样变性提供了新的策略和工具。本论文以开发靶向转甲状腺素蛋白的小分子荧光诊疗化合物为目标,开展了以下三部分的工作:（1）基于喹啉-乙烯-苯胺衍生物结构开发了一种具有D-A-D体系和AIE特性的用于特异性识别和检测四聚体转甲状腺素蛋白的荧光探针QCN1。探针在水溶液和有机溶剂中均表现良好的荧光发射性质,对TTR四聚体蛋白具有高选择性、高灵敏度和强稳定性。通过化合物这些优良特性,该探针可能成为转甲状腺素蛋白淀粉样变领域中具有应用前景的诊断工具。（2）基于马来酰亚胺结构设计得到了一系列小分子荧光化合物,实现了对其荧光发射峰的规律性调节,荧光淬灭型小分子P5通过TTR蛋白特异性结合活性筛选得到,并具有抑制其淀粉样沉淀的活性。在此基础上成功开发出了对TTR蛋白识别抑制的双功能的小分子荧光化合物。（3）基于TTR蛋白的结构,利用虚拟筛选的手段获得一系列具有潜在活性的小分子化合物,因此通过评估抑制TTR淀粉样蛋白变性、促进Aβ淀粉样原纤维的解聚和作为小分子伴侣,通过稳定TTR蛋白并与Aβ蛋白形成抑制淀粉样蛋白聚集的三元复合物,最终筛选得到11号化合物。其对酸诱导的TTR蛋白淀粉样纤维抑制率为75.57±11.27%,对Aβ蛋白淀粉样纤维抑制率为68.55±0.81%,促进Aβ淀粉样纤维解聚率109.2±7.9%,具有进一步开发的价值潜力。
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