【摘 要】
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目的:肺癌转移是造成肺癌患者死亡的主要原因。而NF-κB和RSK-EphA2信号通路在肿瘤中高表达,均对肺癌转移有促进作用,而且NF-κB和RSK-EphA2信号通路能够协同促进肿瘤细胞迁移。多种人参皂苷对肿瘤具有很好的抑制效果。本课题中,我们从人参属皂苷中寻找到能够同时抑制NF-κB和RSK-EphA2信号通路的人参皂苷,并且阐明其分子机制,为临床开发新的药物提供理论据。方法:建立稳转HeLa-
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（Nos.81603156）； 东方青年学者计划（No.QD2016038）； 晨光计划（No.16CG49）；
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目的:肺癌转移是造成肺癌患者死亡的主要原因。而NF-κB和RSK-EphA2信号通路在肿瘤中高表达,均对肺癌转移有促进作用,而且NF-κB和RSK-EphA2信号通路能够协同促进肿瘤细胞迁移。多种人参皂苷对肿瘤具有很好的抑制效果。本课题中,我们从人参属皂苷中寻找到能够同时抑制NF-κB和RSK-EphA2信号通路的人参皂苷,并且阐明其分子机制,为临床开发新的药物提供理论据。方法:建立稳转HeLa-κB细胞株;荧光素酶报告基因法检测NF-κB的转录调控活性;Western blot法检测蛋白表达;热转移实验（thermal shift assay）检测人参皂苷Rg5与靶蛋白之间是否直接相互作用;细胞瞬转技术构建过表达TAK1、TAB1及TAB2的HEK293T细胞;实时定量PCR技术（q RT-PCR）检测m RNA的表达;分子对接模拟技术推测人参皂苷与靶蛋白的结合可能性;划痕实验检测人参皂苷Rg5对肺腺癌细胞迁移的影响;Transwell侵袭实验检测人参皂苷Rg5对肺腺癌细胞侵袭性的影响。结果:从53种人参皂苷中筛选出人参皂苷Rg5在不影响细胞生存率的情况下能够双抑制人肺腺癌细胞TNF-α或IL-1β诱导的NF-κB及EphA2信号通路活性;同时人参皂苷Rg5也能够抑制TNF-α诱导的肺腺癌细胞H1299和A549迁移及侵袭。人参皂苷Rg5能够下调TNF-α或IL-1β诱导的NF-κB信号通路中p65（S536）的磷酸化,也能抑制上游激酶TAK1 Thr-187位点、IKK Ser-176或Ser-177位点的磷酸化及TAK1蛋白的表达,上调IκBα的表达;分子对接结果表明人参皂苷Rg5存在与TAK1直接结合的结合位点GLU-40和ASN-114;进一步验证发现人参皂苷Rg5能与TAK1复合体直接结合,并且降低TAK1蛋白表达,进而抑制NF-κB通路的活性。人参皂苷Rg5抑制EphA2 Ser-897位点的磷酸化及EphA2蛋白表达,但是并不能抑制上游激酶ERK及RSK的磷酸化活性,提示人参皂苷Rg5可能直接抑制EphA2的活性。热转移实验结果表明人参皂苷Rg5与EphA2不能直接结合。进一步深入研究发现人参皂苷Rg5并不降低EphA2m RNA的表达,也不能抑制EphA2蛋白合成,而是通过溶酶体降解途径降解EphA2蛋白,从而达到降低EphA2的蛋白表达和EphA2 Ser-897位点磷酸化。结论:人参皂苷Rg5分别通过与肺腺癌细胞内TAK1复合体结合抑制NF-κB活性,及通过溶酶体系统降解EphA2蛋白从而降低EphA2 Ser-897磷酸化的表达,最终达到抑制肺腺癌细胞的迁移和侵袭活性。
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