第一部分孤独症、精神发育迟滞/迟缓的围生期危险因素及家族史的病例对照研究目的：研究探讨与孤独症和精神发育迟滞/迟缓发病相关的危险因素,并比较孤独症和精神发育迟滞/迟缓与正常发育儿童的围生期危险因素及相关家族史之间的差异。方法：采用DSM-IV诊断标准,入组在我院就诊的100例孤独症儿童和60例精神发育迟滞/迟缓儿童。分析其围生期及相关家族史资料,包括胎产次、孕周、生产方式、出生体重、妊娠期疾病史、母孕龄、围产期缺氧或窒息史、直系或旁系亲属语言发育迟缓、神经精神疾病或其他发育障碍性疾病史,等等。正常对照组来源于在我院儿童保健科、内科、外科因正常体检、上感、肺炎、腹泻、外伤等就诊的正常发育儿童。应用方差分析、秩和检验以及卡方检验分析这三组儿童围生期危险因素及相关家族史之间的差异。结果：孤独症组及精神发育迟滞/迟缓组有相关家族史的比例显著高于正常儿童组(35.0%VS6.3%,P<0.001；31.7%VS6.3%,P=0.005),而孤独症组和精神发育迟滞/迟缓组之间的差异不显著(P=0.362)。三组儿童有母孕期疾病史的比例存在差异(28.00%VS45.00%VS26.25%,χ2=6.635,P=0.036),两两比较后发现各组之间差异均不显著。孤独症组母亲的孕龄显著高于正常儿童组(P<0.001),与精神发育迟滞/迟缓组差异不显著,而精神发育迟滞/迟缓组与正常儿童组之间的差异也不显著。三组儿童围产期缺氧或窒息史的比例不存在显著统计学差异(8.00%VS10.00%VS2.50%,χ2=3.589,P=0.166)。对于胎产次、孕周、生产方式和出生体重,三组儿童之间也没有显著统计学性差异。结论：1.孤独症与精神发育迟滞/迟缓患儿相关家族史的阳性率不相上下,但均显著高于正常儿童；2.晚孕可能是孤独症的一个危险因素；3.没有充分证据证明胎产次、孕周、生产方式、出生体重与孤独症和精神发育迟滞/迟缓发病有关联。第二部分孤独症发育倒退的危险因素研究目的：(1)研究中国汉族倒退型孤独症的临床特点,包括流行率,倒退发生的年龄,性别差异和所丢失的技能特点；(2)探讨与孤独症患儿倒退可能相关的危险因素,包括围生期危险因素,家庭环境因素和热性惊厥。方法：根据特定纳入条件收集在复旦大学附属儿科医院儿童保健科按照DSM-IV诊断标准诊断为孤独症的患儿的临床资料,利用Epidata3.1建立数据库。采用双向队列研究设计,研究入选孤独症患儿的倒退情况及与倒退可能相关的危险因素,包括围生期危险因素,家庭环境因素和热性惊厥。采用SPSS13.0统计软件包进行统计分析,按Woolf法计算出所有变量的相对危险度和95%可信区间,筛选出与倒退可能有关的危险因素,然后进行多因素Logistic回归分析。结果：入选的170例孤独症儿童中,倒退型共34例,占20%；倒退型孤独症患儿的男女比例为16：1,高于非倒退型孤独症患儿的7：1,但是男性和女性孤独症患儿发生倒退的概率差异不显著(P=0.371)；67.6%的倒退发生在2岁前,88.2%发生在3岁前,倒退发生的平均年龄为23.8个月,多发生在20个月左右。语言倒退发生率为76.5%(26/34),大多数伴发其他领域的倒退,如社交技能,适应性行为等；大部分倒退型孤独症患儿所丢失的技能是多领域的(73.5%,25/34)。单因素分析结果显示,在α=0.05和α=0.1水平,暴露于所调查的所有围生期危险因素及除神经精神疾病家族史外的所有家庭环境因素中,发生倒退的概率与未暴露的没有显著统计学差异；对于危险因素神经精神疾病家族史和热性惊厥史,在α=0.05水平,没有显著统计学差异,但在α=0.1水平,有显著统计学差异。我们纳入在单因素分析中在α=0.1水平有意义的危险因素进入多因素logistic回归模型,包括神经精神疾病家族史和热性惊厥,多因素结果显示孤独症发育倒退与神经精神疾病家族史(P=0.011)和热性惊厥(P=0.025)有相关性。结论：1.中国汉族孤独症患儿中倒退的发生率略低于西方发达国家；2.热性惊厥史和神经精神疾病家族史可能是倒退型孤独症的危险因素。第三部分孤独症MECP2基因拷贝数变异研究目的：(1)了解中国孤独症患儿是否存在MECP2基因的重复；(2)探讨MECP2基因重复的孤独症患儿的临床特征及家系情况。方法：根据特定筛选条件收集在复旦大学附属儿科医院儿童保健科临床诊断为孤独症的患儿,采用AccuCopy技术检测这些患儿MECP2基因的拷贝数变异情况。对于检测异常的患儿,用同样方法检测患儿一家的MECP2基因拷贝数变异情况,最后采用Agilent1M CGH芯片分析整个家系的全基因组拷贝数变异情况,确定重复片段的大小以及有无其他致病拷贝数变异的存在。此外,我们还采用韦氏智力量表和孤独症诊断观察量表评估检测阳性的患儿,患儿父母完成成人韦氏智力量表评估,此外,患儿母亲还需完成症状自评量表SCL90评估。结果：入选的47例孤独症儿童中,1例患儿存在MECP2基因的重复,患儿的哥哥同样存在MECP2基因的重复,患儿父亲正常,母亲为携带者。Agilent1M CGH芯片结果显示,重复片段的大小为2.22Mb。该重复片段包括54个基因,但是MECP2基因是该重复区段内最重要的孤独症相关基因。两个患儿孤独症诊断观察量表评估的沟通和相互性社会互动的总分数分别为20和17,超过孤独症诊断的截点。韦氏智力测评结果显示患儿两兄弟存在严重的智力低下。患儿的临床表现与国外所报道的MECP2基因重复患儿的临床表现基本一致,临床特征包括：智力低下,孤独症,语言能力显著低下,低肌肉张力,运动落后和轻度的面容畸形。成人韦氏智力量表显示患儿父母的智力正常,母亲症状自评量表显示躯体化、焦虑、抑郁和精神病性四个因子的得分高于正常人群,并报告有睡眠障碍。结论：1、本研究中MECP2基因重复患儿的临床特征与国外报道一致；2、MECP2基因重复患儿的母亲常常为携带者,可能存在焦虑、抑郁等心理问题；3、MECP2基因重复在中国汉族孤独症患儿中是存在的。