Suksdorfin (1)是美国北卡大学药学院K. H. Lee课题组从植物Lomatium Suksdorfii的果实中分离得到的双氧杂三环稠杂环化合物,具有明显抗HIV活性。Lee小组以此化合物为先导,进行了一系列的结构修饰和生物活性观察,先后获得了3’,4’-Di-O-(-)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone(简称DCK)(2)、4-甲基-DCK(11)以及(3’R,4’R)-Di-O-(-)-camphanoyl-2’,2’-dimethyldihydropyrano [2,3-f]chromone(简称DCP)等化合物,均具有显著的抗HIV活性。药理作用机理研究表明,HIV-1逆转录酶可能是DCK类化合物的作用靶点,DCK类化合物不明显抑制依赖RNA的DNA合成,而对依赖DNA的DNA聚合酶的活性具有强的抑制作用,这一独特的作用位点使得DCK类化合物极具成为临床用药的潜力。因此,对DCK类化合物进一步的化学修饰和结构改造研究,进而揭示其结构与活性之间的关系,一方面可以为寻求活性更好的先导化合物提供信息和线索,同时还可通过化合物的活性及化合物上各基团的特性,探测与之相结合的作用靶点生物大分子的模型和结构状况,对研究这类化合物的分子药理作用机制具有重要的学术意义。近年来,本课题组对以碳原子替代DCK类化合物中C环原有的氧原子而形成的全碳C环三环稠杂环衍生物进行了合成及生物活性测试,其中四氢苯并[h]香豆素类衍生物(28a-c)和环戊烷并[h]香豆素类衍生物(30)均显示出优异的抗HIV活性,并且双酯化目标化合物的前体9,10-二羟基化合物以及8,9-二羟基化合物均无抗HIV活性,这说明C环原有氧原子不是重要的药效团,9,10-位或8,9-位的大体积酯基、尤其是10-位(六元C环)或9-位(五元C环)取代基是重要的药效决定基团。这些结果促使我们进一步开展针对全碳C环环烷烃并[h]香豆素类化合物母核骨架上取代基的化学修饰工作。因此,根据生物电子等排原理,开展以更加稳定的酰胺、醚或卤素代替其9,10-二酯基而形成的三环稠杂环衍生物的合成及生物活性研究,不仅对该类化合物构效关系的积累分析和阐明9,10-位或8,9-位取代基对活性的影响具有重要价值,而且为寻找理化性质及生物活性更为合适的可以作为创新药物开发的侯选药物做基础研究的准备。本课题分别从1-萘酚和邻溴苯甲醚出发,经过两条合成路线,成功合成了7,8,9,10-四氢苯并[h]香豆素类及4,7,7-三甲基环戊烷并[h]香豆素类目标化合物,两个系列共15个目标化合物(如下所示)。全文共合成化合物98个,其中49个是未见文献报道的新化合物,均经波谱测定确证结构。部分目标化合物及其中间体的初步活性结果显示具有一定的抗HIV活性,是一类未见文献报道的新结构类型HIV抑制剂。其中,化合物118和114表现出良好的抗HIV活性(IC50>16.84μM,EC50=0.878μM,TI>19.23和IC50>24.15μM,EC50=1.47μM,TI>16.43),化合物76表现出一定的抗HIV活性。还有一些化合物的活性测定正在进行中。通过比较,可以总结出以下一些四氢苯并香豆素类及环戊烷并香豆素类衍生物的抗HIV构效关系：(1)六元C环的10-位以及五元C环的9-位用大体积基团(如对甲苯磺酰氨基等)取代对于抗HIV活性具有至关重要的影响,而六元C环的9-位或五元C环的8-位取代基相对来说重要性略差。(2)两类母核的9-或10-位含卤素原子的目标化合物或中间体均表现出一定的活性。(3)六元C环的10-位以及五元C环的9-位醚化产物均具有一定的活性,进一步说明该位置用大体积基团取代有利于增强抗HIV活性。以上这些构效关系的研究工作对课题的继续深入和靶分子的结构探索均具有一定的指导意义。在合成研究工作中,发现了一些化合物及反应的特殊化学行为和性质,对一些反应结果和机理进行了研究和讨论,尤其是首次发现了烷烃可以作为Friedel-Crafts烷基化反应的试剂,阐明了其基于碳正离子传递的选择性活化sp3C-H键的机理,是经典F-C反应的全新补充。这些新化学行为的研究和阐明,为该反应研究领域以及杂环化合物的合成方法和化学性质方面提供了新的实验资料。